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神経幹細胞からニューロンやアストロサイトなどへの分化は発生段階依存的に起こる。研究代表者は胎生中期神経幹細胞がアストロサイトへと分化しないのはアストロサイト特異的遺伝子(例えばGFAP)プロモーター中の転写因子STAT3結合配列がメチル化されているためであり、発生進行に伴いこれが脱メチル化を受けアストロサイト分化能を獲得することをこれまでに示している。しかしこの部位が脱メチル化された胎生後期・成体の神経幹細胞からもニューロンは産出され、STAT3活性化条件下で培養してもニューロンとして存在し続けることから、未知の細胞分化可塑性制限メカニズムの存在が予想された。そこで研究代表者は、メチル化DNAに結合し転写抑制因子として機能するタンパク質群(MBDs)が、神経系ではニューロンでのみ発現していることに着目した。また予備的実験を行った全ての神経系細胞種においてGFAP遺伝子のexon1が高メチル化されており、この領域がMBDsの結合標的となる可能性が示唆された。以上の考察や結果に基づき、胎生後期あるいは成体神経幹細胞にMBD群の一つであるMeCP2を発現させたところ、通常見られるSTAT3活性化サイトカイン刺激によるGFAP遺伝子の発現誘導が阻害された。この際、MeCP2が高度にメチル化されたGFAP遺伝子のexon1に結合する事も確認された。さらにMeCP2による発現抑制はGFAP以外のアストロサイト特異的遺伝子S100-βにおいても見られた。またMeCP2とは別のMBDsであるMBD1についても同様の作用が見られたことから、胎生後期・成体の神経幹細胞から分化したニューロンにおていは、MBDsが重複した機能をもってアストロサイトへの分化転換を制限しているものと推察された(投稿準備中)。
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