神経変性シグナルの遺伝学的解析による疾患治療ターゲットの解明

2005 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17025010
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 三浦 正幸 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 教授 (50202338)
• キーワード: bcl-2 / ショウジョウバエ / drob-1 / 遺伝学 / 神経変性 / ポリグルタミン病 / RNA干渉法

研究概要

多くの神経変性疾患において、細胞内の異常タンパク質の凝集体形成が共通する病態として知られている。凝集体形成や細胞毒性は、異常蛋白質の蓄積とその分解系のバランスによって規定されると考えられる。ユビキチンプロテアソーム経路は異常蛋白質の主要な分解経路であるが、この経路はATPを利用した蛋白質分解系であるために、ミトコンドリアの機能低下によって大きく影響を受けることが考えられる。ミトコンドリア複合体IやIIの活性低下がパーキンソン病やハンチントン舞踏病で観察されていることから、これらの病態発症とミトコンドリア機能とは密接に関わることが考えられている。ミトコンドリアにある主要な細胞死調節因子としてBcl-2ファミリーがあるが、神経変性に関わる機能に関しての研究は殆ど行われていなかった。ショウジョウバエはゲノム中にただ2つのBcl-2ファミリー分子(Drob-1とその阻害分子Buffy)が存在すること、ショウジョウバエでは優れた神経変性モデルが作成されていることから、神経変性におけるBcl-2ファミリー分子機能解析をショウジョウバエを用いて行った。その結果、Drob-1のノックダウンはATP産生の低下、細胞内ユビキチン蛋白質の蓄積をもたらし、ポリグルタミンによる神経変性を増強した。ミトコンドリア複合体IやIIの阻害剤による膜電位低下、電子伝達効率の低下、生存率低下、ミトコンドリアの形態異常をDrob-1ノックダウンは増強した。これらの結果は、Drob-1がストレスにさらされたミトコンドリアの機能保持を介して、神経保護作用を発揮することを示すものである。よってBcl-2ファミリーはアポトーシス経路の制御に加え、ミトコンドリアの機能保持を介して神経変性の制御を行う分子であることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Bax-like protein Drob-1 protects neurons from expanded polyglutamine-induced toxicity in Drosophila. (2005)
  • 著者名/発表者名: Senoo-Matsuda, N., Igaki, T., Miura, M.
  • 雑誌名: EMBO J. 24 ページ: 2700-2713
• [雑誌論文] Role of 14-3-3γ in FE65-dependent gene transactivation mediated by the APP cytoplasmic fragment. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sumioka, A., Nagaishi, S., Yoshida, T., Lin, A., Miura, M., Suzuki, T.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 280 ページ: 42364-42374
• [雑誌論文] Gain-of-function screen identifies a role of the Sec6lα translocon in Drosophila postmitotic neurotoxicity. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kanuka, H., Hiratou, T., Igaki, T., Kanda, H., Kuranaga, E., Sawamoto, K., Aigaki, T., Okano, H., Miura, M.
  • 雑誌名: BBA 1726 ページ: 225-237
• [雑誌論文] Drosophila caspase transduces Shaggy/GSK-3β kinase activity in neural precuorsor development. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kanuka, H., Kuranaga, E., Takemoto, K., Hiratou, T., Okano, H., Miura, M.
  • 雑誌名: EMBO J. 24 ページ: 3793-3806
• [雑誌論文] Targeted expression of anti-apoptotic protein p35 in oligodendrocytes reduces delayed demyelination and functional impairment after spinal cord injury. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tamura, M., Nakamura, M., Ogawa, Y., Toyama, Y., Miura, M., Okano, H.
  • 雑誌名: Glia 51 ページ: 312-321
• [雑誌論文] Isolation of gene sets affected specifically by polyglutamine expression : implication of the TOR signaling pathway in neurodegeneraton. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nelson, B., Nishimura, S., Kanuka, H., Kuranaga, E., Inoue, M., Hori, G., Nakahara, H., Miura, M.
  • 雑誌名: Cell Death Diff. 12 ページ: 1115-1123