神経変性シグナルの遺伝学的解析による疾患治療ターゲットの解明

2008 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17025010
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 三浦 正幸 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 教授 (50202338)
• キーワード: プロテアソーム / ポリグルタミン病 / 神経変性 / 変性蛋白質 / ショウジョウバエ

研究概要

これまでに、異常タンパク質の主要な分解経路であるユビキチンプロテアソームシステムが、神経変性疾患における神経細胞内の異常タンパク質の凝集に深く関与していることが示唆されてきた。しかし、神経変性疾患が晩発性に発症する理由は未だ明らかではない。そこで生体内でのプロテアソーム活性の、神経変性の晩発性発症への関与に着目した研究を行った。プロテアソームは、触媒ユニットである20Sプロテアソームと調節ユニットである19Sプロテアソームが会合した分子集合体であり26Sプロテアソームと呼ばれる。グリセロール密度勾配遠心法を用いて、19S、20Sプロテアソームから26Sプロテアソームへの会合が抑制されることによって、生体内のプロテアソーム活性が加齢に伴い低下することを明らかにした。機能獲得型遺伝学的スクリーニングにより、19Sプロテアソームの蓋部構成因子の一つの強制発現系統が、ポリグルタミンによる神経変性の進行を有意に抑制することが明らかとなった。一種類のプロテアソーム構成因子を発現させただけで、伸長ポリグルタミンによる神経変性や加齢に伴うプロテアソーム活性の低下を抑制した理由を調べるために、グリセロール密度勾配遠心法を用いて、19S、20Sそれぞれのプロテアソームの量的変化及び活性を、若年・老年・プロテアソーム構成因子発現老年の個体でそれぞれ比較した。この強制発現系統の詳細な解析を行ったところ、老齢個体においても生体内のプロテアソーム活性が比較的維持されており、ポリグルタミンによる異常タンパク質の凝集を抑制するだけでなく、通常の老化に伴うユビキチン化タンパク質の蓄積も抑制されることが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Intrinsic tumor suppression and epithelial maintenance by endocytic activation of Eiger/TNF signaling in Drosophila (2009)
  • 著者名/発表者名: Igaki, T., Pastor-Pareja, J. C., Aonuma, H., Miura, M., and Xu, T.
  • 雑誌名: Dev. Cell 16 ページ: 458-465
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic evidence linking age-dependent attenuation of the 26S pro easome with aging process (2009)
  • 著者名/発表者名: Tonoki, A., Kuranaga, E., T omioka, T., Hamazaki, J., Murata, S., Tanaka, K., and Miura, M.
  • 雑誌名: Mol. Cell Biol. 29 ページ: 1095-1106
  • 査読あり
• [雑誌論文] RNA-binding protein Hoip accelerates polyQ-induced neurodegener ation in Drosophila. (2008)
  • 著者名/発表者名: Murata, T., Suzuki, E., Ito, S., Sawatsubashi, S., Zhao, Y., Yamagata, K., Tanabe, M., Fujiyama, S., Kimura, S., Ueda, T., Matsukawa, H Kouzmenko, A., Furutani, T., Kuranaga, E., Miura, M., Takeyama, K., and Kato, S.
  • 雑誌名: Biosci. Biotechnol. Biochem. 72 ページ: 2255-2261
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Drosophila orphan GPCR BOSS functions as a glucose-respondi ng receptor : loss of boss causes abnormal sugar and lipid metabolism (2008)
  • 著者名/発表者名: Kohyama-Koganeya, A., Ki m, Y J., Miura, M., and Hirabavashi, Y.
  • 雑誌名: PNAS 105 ページ: 15328-15333
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel antibody to human BASPl labels apoptotic cells post-caspase activation (2008)
  • 著者名/発表者名: Ohsawa. S., Watanabe, T., Katada, T., Nishina, H., and Miura, M.
  • 雑誌名: BBRC 371 ページ: 639-643
  • 査読あり
• [雑誌論文] Caspase-mediated changes in Histone Hi in early apoptosis : prolonged caspase activation in developing olfactory sensory nenrnns (2008)
  • 著者名/発表者名: Ohsawa, S., Hamada, S., Yo shida, H., and Miura, M.
  • 雑誌名: Cell Death Diff. 15 ページ: 1429-1439
  • 査読あり
• [学会発表] In vivo dynamics of cell death signaling during animal develo pment (2008)
  • 著者名/発表者名: Miura, M.
  • 学会等名: Symposium in BMB 2008
  • 発表場所: Kobe, Japan.
  • 年月日: 2008-12-09
• [学会発表] In vivo dynamics of cell death signaling in the Drosophila se nsory organ development (2008)
  • 著者名/発表者名: Miura, M.
  • 学会等名: International Cell Death Society Symposium
  • 発表場所: Shanghai, China
  • 年月日: 2008-06-07
• [備考]
  • URL: http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~genetics/index.html