| 研究課題/領域番号 |
17025016
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| 研究機関 | 東京医科歯科大学 |
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研究代表者 |
西川 徹 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (00198441)
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| 研究分担者 |
山本 直樹 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 講師 (70312296)
柏 淳 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 講師 (10301227)
車地 暁生 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 准教授 (00251504)
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| キーワード | 統合失調症 / methamphetamine / phencyclodine / 生後発達 / 大脳新皮質 / 視床 / D-serine / 遺伝子改変マウス |
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| 研究概要 |
本研究では、発達神経科学的視点から精神機能に関与する新規分子あるいは既知分子の新規脳内機能を見出すことにより、統合失調症の分子病態を明らかにすることを目的としている。すなわち、統合失調症とそのモデルと考えられる統合失調症様異常発現薬による精神症状や動物の行動異常が、一定の発達期(臨界期)以降に出現することから、一群の統合失調症は、特定の神経回路に含まれる分子カスケードの機能的発達の障害に起因すると仮定し、本症の関連候補分子として統合失調症様異常発現薬への応答や基礎的発現が臨界期と関連した変化を示す分子を探索する。一方、研究代表者らが統合失調症状の動物モデルを改善する内在性物質であることを発見したD-セリンが、上記の臨界期以降に成熟動物型の脳内分布が出現する発達変化を示す特徴があることから、以上の候補分子と内在性D-セリンの代謝・機能関連分子の、統合失調症患者における、1)ゲノム遺伝子の変化、および2)相互作用の異常を検索する。
今年度は、ラット視床からphencyclidine(PCP)による発現誘導が臨海期以降に認められる遺伝子としてクローニングしたprt5 (PCP-responsive transcript 5)について詳細な解析を行い、
(1)leiomodin 2 (Lmod2)のラットorthologであること、
(2)従来報告のなかった脳での発現が前核群を中心とした視床選択的にみられること、
(3)成熟期にはPCPの他に選択的NMDA受容体遮断薬のdizocilpineでも同様の発現誘導が生じるが、
(5)ドーパミン作動薬のmethamphetamine (MAP)による発現増加の程度はこれより小さく、PCP誘発性の発現上昇はドーパミン遮断薬前投与により部分的に抑制されることなどが明らかになった。これらの結果から、視床のprt5 (Lmod2)発現細胞が統合失調症関連回路の一部を構成することが示唆された。また、MAPに発達依存的応答を示すmrt1のトランス下ニックマウスの作出と行動解析および細胞内D-セリン量を変化させるdsm-1 (d-serine modulator-1)遺伝子の統合失調症および双極性障害との相関解析を行った、
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