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2005 年度 実績報告書

劣性遺伝性脊髄小脳変性症の分子病態の解明

研究課題

研究課題/領域番号 17025018
研究機関新潟大学

研究代表者

西澤 正豊  新潟大学, 脳研究所, 教授 (80198457)

研究分担者 原 賢寿  新潟大学, 脳研究所, 助手 (10377195)
キーワード劣性遺伝性脊髄小脳変性症 / EAOH / アプラタキシン / 1本鎖DNA損傷 / 1本鎖DNA損傷修復
研究概要

わが国における劣性遺伝性脊髄小脳変性症SCDの原因遺伝子を系統的に検索した結果、眼球運動失行、低アルブミン血症を伴う早発型運動失調症(EAOH)がその半数以上を占める最も重要な病型であることを明らかにした。原因遺伝子として同定されたアプラタキシン(APTX)には、1本鎖DNA損傷修復(SSBR)の過程で足場蛋白として働くXRCC1との相互作用が確認されたことから、APTXもSSBRに重要な役割を果たしていると想定された。そこで、組換えAPTX蛋白を精製し、DNA末端における各種の修飾基に対する加水分解活性を測定することにより、中枢神経系におけるAPTXの生理機能を明らかにすることを目的とした。
1本鎖DNA損傷(SSB)には塩基の損傷と糖の損傷があり、DNA3'末端の不飽和アルデヒドは塩基損傷で付加される。AP endonuclease 1はこれを加水分解できるのに対して、APTXはできなかった。一方、3'末端のリン酸基やphosphoglycolate(PG)は糖の損傷の際に付加される。5'-polynucleotide kinase 3'-phosphatase(PNKP)はリン酸基を加水分解できたが、PGはできなかったのに対して、APTXはリン酸基のみならず、PGによる修飾も加水分解により修復できた。したがって、APTXはSSBRの中でも糖鎖の損傷に際して、DNA3'末端の修飾を加水分解することにより、SSBRを正常に進行させる役割を担っているものと考えられた。
引き続き、EAOH脳およびAPTXをノックアウトしたマウス脳でSSBの蓄積を証明し、さらにSSBの蓄積が神経変性を引き起こす分子メカニズムを解明することにより、病態に即したEAOHの治療法開発を開始した。

  • 研究成果

    (6件)

すべて 2005

すべて 雑誌論文 (6件)

  • [雑誌論文] A Mutant PSEN1 causes dementia with Lewy bodies and variant Alzheimer's disease2005

    • 著者名/発表者名
      Ishikawa A
    • 雑誌名

      Ann Neurol 57・3

      ページ: 429-434

  • [雑誌論文] Sacsin-related autosomal recessive ataxia witnout prominent retinal myelinated Fibers in Japan.2005

    • 著者名/発表者名
      Hara K
    • 雑誌名

      Mov Disord 20

      ページ: 380-382

  • [雑誌論文] Forntotemporal dementia with co-occurrence of astrocytic plaques and tufted astrocytes and severe degeneration of the cerebral white matter2005

    • 著者名/発表者名
      Tan C-F
    • 雑誌名

      Acta Neruropathol 109

      ページ: 329-338

  • [雑誌論文] Polyglutamine represses cAMP-resonsive- element-mediated transcription without aggregate formation2005

    • 著者名/発表者名
      Takahashi T
    • 雑誌名

      NeuroReport 16・3

      ページ: 295-299

  • [雑誌論文] Selective silencing of a mutant transthyretin allele by small interfering RNAs.2005

    • 著者名/発表者名
      Kurosawa T
    • 雑誌名

      Biochem and Biophys Res Commun 337

      ページ: 1012-1018

  • [雑誌論文] Sporadic 4-repeat tauopathy with frontotemporal degeneration, parkinsonism and motor neuron disease2005

    • 著者名/発表者名
      Piao Y-S
    • 雑誌名

      Acta Neuropathol 110・6

      ページ: 600-609

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公開日: 2007-04-02   更新日: 2016-04-21  

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