ポリグルタミン病の病態解明とそれに基づく治療法の開発

2005 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17025020
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 祖父江 元 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (20148315)
• 研究分担者: 道勇 学 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 助教授 (90293703) ; 田中 章景 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, COE特任助教授 (30378012)
• キーワード: ポリグルタミン / 球脊髄性筋萎縮症 / HSP / 17-AAG / GGA / ユビキチン-プロテアソーム

研究概要

球脊髄性筋萎縮症(SBMA)はアンドロゲン受容体(AR)遺伝子のCAG繰り返し配列の異常延長を原因とするポリグルタミン病である。ポリグルタミン病をはじめとする神経変性疾患の病態に対して、分子シャペロンである熱ショック蛋白質(HSP)は異常蛋白質の集積を抑制し、また分解を促進する作用を有し、細胞保護的に働くことが示されている。今回、ポリグルタミン病の治療薬を探索する目的で、Hsp70誘導剤であるgeranylgeranylacetone(GGA)およびHsp90阻害薬である17-AAG(17-allylamino geldanamycin)の治療効果をSBMAの培養細胞およびマウスモデルにおいて検討した。
GGAは培養細胞およびマウスモデルにおいてheat shock factor-1(HSF-1)の核内への集積を増加させることによってHsp70やHsp90などの分子シャペロンの発現を誘導し、神経変性を抑制した。Hsp70およびHsp105の蛋白量は野生型に比べモデルマウスの脊髄において低下しており、ポリグルタミン病の病態においてHSPの発現低下が重要な役割を果たしていることが示唆された。一方、17-AAGも培養細胞およびマウスモデルにおいて、濃度依存性にARの蛋白量を減少させ、神経変性を抑止した。17-AGGによるARの分解促進作用はAR-97Qに対してより強く認められ、Pulse chase法でもAR-97QのほうがAR-24Qより速く分解される傾向が認められた。また、17-AAGによりHsp70の発現誘導もみられた。以上の結果から、17-AAGはAR-Hsp90複合体の構造を変化させることによりユビキチン-プロテアソーム系による変異ARの分解を促進し、神経変性を抑制することが示された。
以上の結果より、GGAおよび17-AAGは変異AR蛋白質の凝集抑制および分解促進により神経変性を抑止する効果を有し、培養細胞とマウスモデルの両方で治療効果と安全性が確認された。いずれの薬剤も、SBMAに対する治療法として有望であると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Modulation of Hsp90 function in neurodegenerative disorders : a molecular targeted therapy against disease-causing protein. (2006)
  • 著者名/発表者名: Waza M, Adachi H, Katsuno M, Minamiyama M, Tanaka F, Doyu M, Sobue G
  • 雑誌名: J Mol Med (in press)
• [雑誌論文] Pathogenesis, animal models and therapeutics in spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA). (2006)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M, Adachi H, Waza M, Banno H, Suzuki K, Tanaka F, Doyu M, Sobue G
  • 雑誌名: Exp Neurol (in press)
• [雑誌論文] Mutant androgen receptor accumulation in spinal and bulbar muscular atrophy scrotal skin : A pathogenic marker. (2006)
  • 著者名/発表者名: Banno H, Adachi H, Katsuno M, Suzuki K, Atsuta N, Watanabe H, Tanaka F, Doyu M, Sobue G
  • 雑誌名: Ann Neurol 59 ページ: 520-526
• [雑誌論文] Disease progression of human SOD1 (G93A) transgenic ALS model rats. (2006)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto A, Okada Y, Nakamichi M, Nakamura M, Toyama Y, Sobue G, Nagai M, Aoki M, Itoyama Y, Okano H
  • 雑誌名: J Neurosci Res 83 ページ: 119-133
• [雑誌論文] Underediting of GluR2 mRNA, a neuronal death inducing molecular change in sporadic ALS, does not occur in motor neurons in ALS1 or SBMA. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kawahara Y, Sun H, Ito K, Hideyama T, Aoki M, Sobue G, Tsuji S, Kwak S
  • 雑誌名: Neurosci Res 54 ページ: 11-14
• [雑誌論文] Pharmacological induction of heat-shock proteins alleviates polyglutamine-mediated motor neuron disease. (2005)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M, Sang C, Adachi H, Minamiyama M, Waza M, Tanaka F, Doyu M, Sobue G
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 102 ページ: 16801-16806
• [雑誌論文] 17-AAG, an Hsp90 inhibitor, ameliorates polyglutamine-mediated motor neuron degeneration. (2005)
  • 著者名/発表者名: Waza M, Adachi H, Katsuno M, Minamiyama M, Sang C, Tanaka F, Inukai A, Doyu M, Sobue G
  • 雑誌名: Nature Med 11 ページ: 1088-1095
• [雑誌論文] Gene expression profile of motor neurons in sporadic amyotrophic lateral sclerosis. (2005)
  • 著者名/発表者名: Jiang YM, Yamamoto M, Kobayashi Y, Yoshihara T, Liang Y, Terao S, Takeuchi H, Ishigaki S, Katsuno M, Adachi H, Niwa J, Tanaka F, Doyu M, Yoshida M, Hashizume Y, Sobue G
  • 雑誌名: Ann Neurol 57 ページ: 236-251
• [雑誌論文] Widespread nuclear and cytoplasmic mutant androgen receptor accumulation in spinal and bulbar muscular atrophy. (2005)
  • 著者名/発表者名: Adachi H, Katsuno M, Minamiyama M, Waza M, Sang C, Nakagomi Y, Kobayashi Y, Tanaka F, Doyu M, Inukai A, Yoshida M, Hashizume Y, Sobue G
  • 雑誌名: Brain 128 ページ: 659-670
• [雑誌論文] Neuronal intranuclear hyaline inclusion disease showing motor-sensory and autonomic neuropathy. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sone J, Hishikawa N, Koike H, Hattori N, Hirayama M, Nagamatsu M, Yamamoto M, Tanaka F, Yoshida M, Hashizume Y, Imamura H, Yamada E, Sobue G
  • 雑誌名: Neurology 65 ページ: 1538-1543
• [雑誌論文] The wide spectrum of clinical manifestations in Sjogren's syndrome-associated neuropathy. (2005)
  • 著者名/発表者名: Mori K, Iijima M, Koike H, Hattori N, Tanaka F, Watanabe H, Katsuno M, Fujita A, Aiba I, Ogata A, Saito T, Asakura K, Yoshida M, Hirayama M, Sobue G
  • 雑誌名: Brain 128 ページ: 2158-2534
• [雑誌論文] Clinical and electrophysiologic correlates of IVIg responsiveness in CIDP. (2005)
  • 著者名/発表者名: Iijima M, Yamamoto M, Hirayama M, Tanaka F, Katsuno M, Mori K, Koike H, Hattori N, Arimura K, Nakagawa M, Yoshikawa H, Hayasaka K, Onodera O, Baba M, Yasuda H, Saito T, Nakazato M, Nakashima K, Kira J, Kaji R, Oka N, Sobue G
  • 雑誌名: Neurology 64 ページ: 1471-1475
• [雑誌論文] Thiamine-deficiency neuropathy in Japan. (2005)
  • 著者名/発表者名: Koike H, Iijima M, Mori K, Hattori N, Sobue G
  • 雑誌名: Res Adv in Neurology 2 ページ: 45-55