ポリグルタミン病の病態解明とそれに基づく治療法の開発

2006 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17025020
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 祖父江 元 名古屋大学, 大学院医学系研究科, 教授 (20148315)
• 研究分担者: 道勇 学 愛知医科大学, 医学部, 教授 (90293703) ; 田中 章景 名古屋大学, 大学院医学系研究科, COE特任助教授 (30378012) ; 服部 直樹 名古屋大学, 医学部附属病院, 助手 (10402570)
• キーワード: ポリグルタミン病 / 球脊髄性筋萎縮症 / 軸索輸送 / モーター蛋白質 / dnactin1 / ニューロフィラメント

研究概要

球脊髄性筋萎縮症(SBMA)の初期病態における神経細胞機能障害の分子メカニズムおよびその可逆性について検討した。SBMAモデルマウスの骨格筋の免疫組織化学を解析したところ、ニューロフィラメントが終板近傍の運動ニューロン遠位軸索に蓄積していた。同様の集積は患者肋間筋でも観察された。また、シナプス小胞関連蛋白質のうちシナプトフィジンはニューロフィラメントと同様の蓄積を示したが、Rab-3Aの蓄積は認められなかった。ニューロフィラメントやシナプトフィジンは軸索内を順行性および逆行性に輸送されるが、Rab-3Aは順行性にのみ輸送されることに着目し、坐骨神経結紮法によりシナプス小胞関連蛋白質の軸索輸送を調べたところ、野生型マウスに比べてSBMAマウスでは逆行性に輸送されるシナプトフィジンの量が有意に減少していることが明らかとなった。この減少はマウスの神経症状発症前から認められ、進行とともに顕著となった。さらに、フルオロゴールドの腓腹筋内ないし坐骨神経断端投与により脊髄前角の運動ニューロンをラベルしたところ、野生型マウスに比べてSBMAマウスでは発症前からラベルされるニューロン数が減少していることが明らかとなった。次に、軸索輸送を担うモーター蛋白質の発現量を定量したところ、SBMAマウスの脊髄運動ニューロンおよび前根ではdynactin 1蛋白質の発現量が発症前から有意に減少しており、そのmRNAレベルも発症前から減少していた。
以上から、ポリグルタミン鎖の延長した変異アンドロゲン受容体の核内集積によるdynactin 1の転写障害が逆行性軸索輸送障害の原因であると考えられた。一方、神経症状発症後早期のSBMAマウスに去勢術を行ったところ、dynactin 1の発現量およびフルオロゴールドによりラベルされるニューロンの数が増加し、症状は可逆的に改善した。

研究成果

• [雑誌論文] Dorfin-CHIP chimeric proteins potently ubiquitylate and degrade familial ALS-related mutant SOD1 proteins and reduce their cellular toxicity (2007)
  • 著者名/発表者名: Ishigaki S, Niwa J, Yamada S, Takahashi M, Ito T, Sone J, Doyu M, Urano F, Sobue G
  • 雑誌名: Neurobiol of Dis 25 ページ: 331-341
• [雑誌論文] Gene expression profiling toward understanding of ALS pathogenesis (2006)
  • 著者名/発表者名: Tanaka F, Niwa J, Ishigaki S, Katsuno M, Waza M, Yamamoto M, Doyu M, Sobue G
  • 雑誌名: Ann N Y Acad Sci 1086 ページ: 1-10
• [雑誌論文] Alleviating neurodegeneration by an anticancer agent : an Hsp90 inhibitor (17-AAG) (2006)
  • 著者名/発表者名: Waza M, Adachi H, Katsuno M, Minamiyama M, Tanaka F, Sobue G
  • 雑誌名: Ann N Y Acad Sci 1086 ページ: 21-34
• [雑誌論文] Reversible disruption of dynactin 1-mediated retrograde axonal transport in polyglutamine-induced motor neuron degeneration (2006)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M, Adachi H, Minamiyama M, Waza M, Tokui K, Banno H, Suzuki K, Onoda Y, Tanaka F, Doyu M, Sobue G
  • 雑誌名: J Neurosci 26 ページ: 12106-12117
• [雑誌論文] Calcium sensing receptor ubiquitination and degradation mediated by the E3 uboquitin ligase dorfin (2006)
  • 著者名/発表者名: Huang Y, Niwa J, Sobue G, Breitwieser GE
  • 雑誌名: J Biol Chem 281 ページ: 11610-11617
• [雑誌論文] Underediting of GlluR2 mRNA, a neuronal death inducing molecular change in sporadic ALS, dose not occur in motor neurons in ALS1 or SBMA (2006)
  • 著者名/発表者名: Kawahara Y, Sun H, Ito K, Hideyama T, Aoki M, Sobue G, Tsuji S, Kwak S
  • 雑誌名: Neurosci Res 54 ページ: 11-14
• [雑誌論文] Mutant androgen receptor accumulation in spinal and bulbar muscular atrophy scrotal skin : A pathogenic marker (2006)
  • 著者名/発表者名: Banno H, Adachi H, Katsuno M, Suzuki K, Atsuta N, Watanabe H, Tanaka F, Doyu M, Sobue G
  • 雑誌名: Ann Neurol 59 ページ: 520-526
• [雑誌論文] Natural history of spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA) : A study of 223 Japanes patients (2006)
  • 著者名/発表者名: Atsuta N, Watanabe H, Ito M, Banno H, Suzuki K, Katsuno M, Tanaka F, Tamakoshi A, Sobue G
  • 雑誌名: Brain 129 ページ: 1446-1455
• [雑誌論文] Pathogenesis, animal models and therapeutics in Spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA) (2006)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M, Adachi H, Waza M, Banno H, Suzuki K, Tanaka F, Doyu M, Sobue G
  • 雑誌名: Exp Neurol 200 ページ: 8-18
• [雑誌論文] Modulation of Hsp90 function in neurodegenerative disorders : a molecular-targeted therapy against disease-causing protein (2006)
  • 著者名/発表者名: Waza M, Adachi H, Katsuno M, Minamiyama M, Tanaka F, Doyu M, Sobue G
  • 雑誌名: J Mol Med 84 ページ: 635-646
• [雑誌論文] Archaeal proteasomes effectively degrade aggregation-prone proteins and reduce cellular toxicities in mammalian cells (2006)
  • 著者名/発表者名: Yamada S, Niwa J, Ishigaki S, Takahashi M, Ito T, Sone J, Doyu M, Sobue G
  • 雑誌名: J Biol Chem 281 ページ: 23842-23851