ポリグルタミン病の病態解明とそれに基づく治療法の開発

2007 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17025020
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 祖父江 元 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (20148315)
• 研究分担者: 田中 章景 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 准教授 (30378012) ; 服部 直樹 名古屋大学, 医学部・附属病院, 助教 (10402570) ; 勝野 雅央 名古屋大学, 高等研究院, 特任講師 (50402566)
• キーワード: ポリグルタミン病 / 球脊髄性筋萎縮症 / ユビキチン / プロテアソーム / CHIP

研究概要

これまで我々は、分子シャペロンの機能調節によるポリグルタミン病の病態抑止を検討してきた。今年度は、分子シャペロンとユビキチン・プロテアソーム系をつなぐ役割を果たすと考えられているC terminus of Hsc70-interacting protein(CHIP)の球脊髄性筋萎縮症(SBMA)モデルマウスにおける神経変性の抑止効果を解析した。培養細胞においてCHIPはポリグルタミン鎖の延長したアンドロゲン受容体(AR)のユビキチン化および分解を促進した。チキンβアクチンプロモーター下でCHIPおよびmycタグを発現するトランスジェニックマウスを作成し、野生型のARを発現するマウス(AR-24Q)またはSBMAモデルマウス(AR-97Q)と交配したところ、CHIPを高発現したAR-97Qマウス脊髄および骨格筋では変異ARの凝集体およびモノマーの減少が認められたが、こうした効果はAR-24Qマウスでは認められなかった。また、CHIP高発現による分子シャペロンの発現量の変化についても脊髄および骨格筋において解析したが、Hsp70、Hsp90、Hsp40の発現量に変化は認められなかった。CHIPを高発現したAR-97Qマウスではロータロッド、ケージアクティビティー、歩幅、体重、生存期間の有意な改善が認められ、とくにその効果はCHIPをホモで高発現するマウスにおいて強く認められた。病理学的には、脊髄前角および骨格筋のいずれにおいても抗ポリグルタミン抗体で核がびまん性に染色される細胞数が減少し、骨格筋のHE染色では神経原性筋萎縮の所見にも改善が認められた。脊髄前角のGFAP染色では反応性グリオーシスの減弱が示唆された。
以上より、CHIPは変異アンドロゲン受容体のプロテアソームによる分解を促進し、神経変性を抑止する作用を有していることが明らかとなった。(786字)

研究成果

• [雑誌論文] CAG repeat size correlates to electrophysiological motor and sensory phenotypes in SBMA (2008)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K, Katsuno M, Banno H, Takeuchi Y, Atsuta N, Ito M, Watanabe H, Yamashita F, Hori N, Nakamura T, Hirayama M, Tanaka F, Sobue G
  • 雑誌名: Brain 131 ページ: 229-239
  • 査読あり
• [雑誌論文] ASC-J9 ameliorates spinal and bulbar muscular atrophy phenotype via degradation of androgen receptor (2007)
  • 著者名/発表者名: Yang, Z., Chang, Y.J., Yu, I.C., Yeh, S., Wu, C.C., Miyamoto, H., Merry, D.E., Sobue, G., Chen, L.M, Chang, S.S.& Chang, C
  • 雑誌名: Nat. Med 13 ページ: 348-353
  • 査読あり
• [雑誌論文] Altered venous capacitance as a cause of postprandial hypotension in multiple system atrophy (2007)
  • 著者名/発表者名: Takamori M, Hirayama M, Kobayashi R, Ito H, Mabuchi N, Nakamura T, Hori N, Koike Y, Sobue G
  • 雑誌名: Clin Auton Res 17 ページ: 20-25
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduces Mutant Androgen Receptor protein and Ameliorates Phenotypes of the Spinal and Bulbar Muscular Atrophy Transgenic Mouse Model (2007)
  • 著者名/発表者名: Adachi H, Waza M, Tokui K, Katsuno M, Minamiyama M, Tanak F, Doyu M, Sobue G
  • 雑誌名: J Neurosci 27 ページ: 5115-5126
  • 査読あり
• [雑誌論文] Congenial fibrosis of the extraocular muscles (CFEOM) sydrome associated with progressive cerebellar ataxia (2007)
  • 著者名/発表者名: Yoshida K, Okano T, Hoshi K, Yahikozawa H, Suzuki K, Bannno H, Tamura T, Sobue G, Ikeda S
  • 雑誌名: AM J Med Genet 143A ページ: 1494-1501
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhanced aquaporin-4 immunoreactivity in sporadic Creutzfeldt-Jakob disease (2007)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki Y, Mimuro M, Yoshida M. Hashizume Y, Ito M, Kitamoto T, Wakayama Y, Sobue G
  • 雑誌名: Neuropathology 27 ページ: 314-323
  • 査読あり
• [雑誌論文] Widespread spinal cord invovement in progressive supranuclear palsy (2007)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki Y, Yoshida M. Hashizume Y, Hattori M, Aiba I, Sobue G
  • 雑誌名: Neuropathology 27 ページ: 331-340
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gene expressions specifically detected in motor neurons (dynactin 1, early growth response 3, Acetyl-CoA transporter, death receptor 5, and cyclin C) differentially correlate to athologic markers in sporadic amyotrophic lateral sclerosis (2007)
  • 著者名/発表者名: Jiang Y, Yamamoto M, Tanaka F, Ishigaki S, Katsuno M, Adachi H, Niwia J, Doyu M, Yoshida M, Hashizume Y, Sobue G
  • 雑誌名: Neuropathol Exp Neurol 66 ページ: 617-627
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ataxic vs painful form of paraneoplastic neuropathy (2007)
  • 著者名/発表者名: Oki Y, Koike H, Iijima M, Mori K, Hattori N, Katsuno M, Nakamura T, Hirayama M, Tanaka F, Shiraishi M, Yazaki S, Nokura K, Yamamoto H, Sobue G
  • 雑誌名: Neurology 69 ページ: 564-572
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic evidence for a protective role for heat shock factor 1 and heat shock protein 70 against colitis (2007)
  • 著者名/発表者名: Tanaka K, Namba T, Arai Y, Fujimoto M, Adachi H, Sobue G, Takeuchi K, Nakai A, Mizushima T
  • 雑誌名: J Biol Chem 282 ページ: 23240-23252
  • 査読あり
• [雑誌論文] Disulfide bond mediates aggregation, toxicity, and ubiquitylation of familial amyotrophic lateral sclerosis-linked mutant SOD1 (2007)
  • 著者名/発表者名: Niwa J, Yamada S, Ishigaki S, Sone J, Takahashi M, Katsuno M, Tanaka F, Doyu M, Sobue G
  • 雑誌名: J Biol Chem 282 ページ: 28087-28095
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recent progress in alcoholic and thiamine-deficiency neuropathy (2007)
  • 著者名/発表者名: Koike H, Oki Y, Iijima M, katsuno M, Hattori N, Sobue G
  • 雑誌名: Current trend in Neurology 2 ページ: 79-85
  • 査読あり
• [雑誌論文] Therapeutic strategies for spinal and bulbar musculara atrophy (SBMA) (2007)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M, Bannno H, Suzuki K, Takeuchi Y, Minamiyama M, Waza M, Adachi H, Tanaka F, Sobue G
  • 雑誌名: Drugns of the Future 32 ページ: 907-917
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nonmyelinating Schwann cell involvement with well-preserved unmyelinated axons in Charco-Matie-Tooth disease type 1A (2007)
  • 著者名/発表者名: Koike H, Iijima M, Mori K, Yamamoto M, Hattori N, Katsuno M, Tanaka F, Watanabe H, Doyu M, Yoshikawa H, Sobue G
  • 雑誌名: J Neuropathol Exp Neurol 66 ページ: 1027-1036
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dobutamine stress test unmasks cardiac sympathetic denervation in Parkinson's disease (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T, Hirayama M, Ito H, Takamori M, Hamada K, Takeuchi S, Watanabe H, Koike Y, Sobue G
  • 雑誌名: J Neurol Sci 263 ページ: 133-138
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pyramidal tract degeneration in sporadic Creutzfeldt-Jakob disease (2007)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki Y, Yoshida M, Hashizume Y, Kitamoto T, Sobue G
  • 雑誌名: Neuropathology 27 ページ: 434-441
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypophosphataemic neuropathy in a patient who received intravenous hyperalimentation (2007)
  • 著者名/発表者名: Iguchi Y, Mori K, Koike H, Mano K, Goto Y, Kato T, Nakano T, Furukawa D, Sobue G
  • 雑誌名: Neurol Neurosurg Psychiatry 78 ページ: 1159-1160
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vitro and in silico analysis reveals an efficient algorithm to predict the splicing consequences of mutations at the 5'splice sites (2007)
  • 著者名/発表者名: Sahashi K, Masuda A, Matsuura T, Shinmi J, Zhang Z, Takeshima Y, Matsuo M, Sobue G, Ohno K
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res 35 ページ: 5995-6003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intravenous immunoglobulin therapy markedly ameliorates muscle weakness and severe pain in proximal diabetic neuropathy (2007)
  • 著者名/発表者名: Kawagashira Y, Watanabe H, Oki Y, Iijima M, Koike H, Hattori N, Katsuno M, Tanaka F, Sobue G
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry 78 ページ: 899-901
  • 査読あり
• [雑誌論文] Scientific highlights. 17th International Symposium on ALS/MND Yokohama, Japan, November 30, 2006 through December 2, 2006 (2007)
  • 著者名/発表者名: Sobue G
  • 雑誌名: Amyotroph Lateral Scler 2 ページ: 121-123
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathogenesis and molecular targeted therapy of spinal and bulbar muscular atrophy (2007)
  • 著者名/発表者名: Adachi H, Waza M, Katsuno M, Tanaka F, Doyu M, Sobue G
  • 雑誌名: Neuropathol Appl Neurobiol 33 ページ: 135-151
  • 査読あり
• [雑誌論文] Usefulness of combined fractional anisotropy and apparent diffusion coefficient values for detection of involvement in multiple system atrophy (2007)
  • 著者名/発表者名: Ito M, Watanabe H, Kawai Y, Atsuta N, Tanaka F, Naganawa S, Fukatsu H, Sobue G
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry 78 ページ: 722-728
  • 査読あり
• [雑誌論文] ASC-J9 ameliorates spinal and bulbar muscular atrophy phenotype via degradation of androgen receptor (2007)
  • 著者名/発表者名: Yang Z, Chang YJ, Yu IC, Yeh S, Wu CC, Miyamoto H, Merry DE, Sobue G, Chen LM, Chang SS, Chang C
  • 雑誌名: Nat Med 13 ページ: 348-353
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dorfin-CHIP chimeric proteins potently ubiquitylate and degrade familial ALS-related mutant SODI proteins and reduce their cellular toxicity (2007)
  • 著者名/発表者名: Ishigaki S, Niwa J, Yamada S, Takahashi M, Ito T, Sone J, Doyu M, Urano F, Sobue G
  • 雑誌名: Neurobiol Dis 25 ページ: 331-241
  • 査読あり