| 研究概要 |
E4orf6はアデノウイルス感染時に宿主細胞やウイルスのmRNAの輸送を制御し、細胞がん化活性も持つウイルスタンパクである
我々はこれまでにE4orf6がpp32との結合を介して、本来CRM1依存的に核外輸送されるAU-rich element containing mRNA(ARE-mRNA)をCRM1非依存的に輸送することを報告した。その後E4orf6のこの機能には何らかの目的があるはずであると考えいくつかの解析を行った。
まずE4orf6によりARE-mRNAが安定化されるかどうか調べた。その結果c-fos,c-myc,COX-2などのARE-mRNAがE4orf6により安定化された。次にE4orf6とpp32の結合を詳細に検討したところ、pp32はE4orf6の発がん活性に必須なoncodomainに結合した。E4orf6のoncodomainのmutantを用いて解析を行った結果、oncodomainはHuR、ARE-mRNAの核外輸送及びARE-mRNAの安定化に必要であった。さらにE4orf6とAREを持つ全長のc-myc cDNAを3Y1細胞に共発現させるとc-mycのがん化能が増強され、一方oncodomainのmutantでは増強されなかった。またRNAi法によりHuRをノックダウンすると、たとえE4orf6が細胞に存在してもARE-mRNAの核外輸送が阻害され、安定化や細胞がん化活性も落ち、HuRがE4orf6の機能に必須であることがわかった。
以上の結果は、E4orf6のoncodomainがARE-mRNAの輸送や安定化に重要な働きを持ち細胞がん化に寄与していることを示し、HuRを介したARE-mRNAの輸送がこれらの機能に必要であることを示唆している。
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