小胞体における蛋白質品質管理の分子機構

2006 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17028032
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 遠山 正彌 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (40028593)
• 研究分担者: 森 奏丈 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (00343252) ; 井上 浄 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (20342719) ; 松崎 伸介 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (60403193)
• キーワード: アルツハイマー病 / 小胞体ストレス / 蛋白質品質管理機構 / カスペース4 / カスペース3 / カスペース9 / チトクロームC / プレセニリン1変異体

研究概要

我々はアルツハイマー病(AD)と小胞体ストレス(ERストレス)の関連性を報告してきた。一方、小胞体ストレスによる細胞死の経路にヒトにおいてはcaspase-4が細胞死に関与していることも明らかにしてきた。そこで、ADの原因遺伝子の一つプレセニリン1(PS1)の変異体がcaspase-4に及ぼす影響とそこで我々は、このような現象がcaspase-4を介して引き起こされているのか否かを検討する目的で、caspase-4の強制発現系を作製し、下流のcaspaseの変動を確認することとした。その結果、caspase-4を強制発現することでcaspase-4は自己切断を行うこと、それに遅れてcaspase-9、caspase-3の切断が引き起こされること、これらの現象はcytochrome-cのミトコンドリアからの流出に起因しないことを明らかとした。の活性化機構について検討した。
1:AD原因遺伝子PS1の変異体(PS1ΔE9)とcaspase4
家族性ADの原因因子は、ERストレス脆弱性を誘導しERストレスを介した細胞死を促進することが知られている。実際に、このような現象がcaspase4と関連性があるか否かを検討した。その結果、PS1ΔE9と呼ばれる変異体を発現した神経系の細胞ではcaspase4の活性型フォームの発現が早期から観察された。さらに、細胞死において実行因子と言われるcaspase-3/-7発現についての検討を行ったところ、caspase-4に遅れながらもmock細胞よりも早期からの発現上昇を認めることが出来た。
2:caspase-4によるcaspase-3活性化に対する検討
そこで我々は、このような現象がcaspase-4を介して引き起こされているのか否かを検討する目的で、caspase-4の強制発現系を作製し、下流のcaspaseの変動を確認することとした。その結果、caspase-4を強制発現することでcaspase-4は自己切断を行うこと、それに遅れてcaspase-9、caspase-3の切断が引き起こされること、これらの現象はcytochrome-cのミトコンドリアからの流出に起因しないことを明らかとした。

研究成果

• [雑誌論文] A secreted type of betal,6 N-acetylglucosaminyltransferase V (GnT-V), a novel angiogenesis inducer, is regulated by gamma-secretase. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakahara S, Saito T, Kondo N, Moriwaki K, Noda K, Ihara S, Takahashi M, Ide Y, Gu J, Inohara H, Katayama T, Tohyama M, Kubo T, Taniguchi N, Miyoshi E
  • 雑誌名: FASEB J. 20(14) ページ: 2451-2459
• [雑誌論文] Novel interaction between HMGAla and StIP1 in murine terminally differentiated retina. (2006)
  • 著者名/発表者名: Okuda H, Manabe T, Yanagita T, Matsuzaki S, Bando Y, Katayama T, Wanaka A, Tohyama M
  • 雑誌名: Mol Cell Neurosci 33(1) ページ: 81-87
• [雑誌論文] Immunohistochemical and western analyses of protein arginine N-methyltransferase 3 in the mouse brain. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ikenaka K, Miyata S, Mori Y, Koyama Y, Taneda T, Okuda H, Kousaka A, Tohyama M
  • 雑誌名: Neuroscience 141(4) ページ: 1971-1982
• [雑誌論文] Induction of connective tissue growth factor in retinal pigment epithelium cells by oxidative stress. (2006)
  • 著者名/発表者名: Matsuda S, Gomi F, Katayama T, Koyama Y, Tohyama M, Tano Y
  • 雑誌名: Jpn J Ophthalmol 50(3) ページ: 229-234
• [雑誌論文] Hyperactivation of midbrain dopaminergic system in schizophrenia could be attributed to the down-regulation of dysbindin. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kumamoto N, Matsuzaki S, Inoue K, Hattori T, Shimizu S, Hashimoto R, Yamatodani A, Katayama T, Tohyama M
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 345(2) ページ: 904-909
• [雑誌論文] Altered localization of amyloid precursor protein under endoplasmic reticulum stress. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kudo T, Okumura M, Imaizumi K, Araki W, Morihara T, Tanimukai H, Kamagata E, Tabuchi N, Kimura R, Kanayama D, Fukumori A, Tagami S, Okochi M, Kubo M, Tanii H, Tohyama M, Tabira T, Takeda M
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 344(2) ページ: 525-530