新規分化抑制因子EIDによる哺乳類幹細胞の未分化性維持機構の解明

2006 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17045002
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 中山 啓子 東北大学, 大学院医学系研究科, 教授 (60294972)
• 研究分担者: 石田 典子 東北大学, 大学院医学系研究科, 助手 (10361073) ; 原 賢太郎 東北大学, 大学院医学系研究科, COEフェロー (60400248)
• キーワード: EID2 / EID4 / p300 / C2C12

研究概要

EID-1は分化に関わる転写コアクチベーターp300に結合し、p300のヒストンアセチル化酵素(HAT)活性を阻害する。この阻害活性により、p300依存的に分化を抑制した。分化誘導可能なC2C12細胞にEID-1を安定的に過剰発現し、分化に与える影響を調べた。野生型C2C12は、血清除去などによって分化し細胞形態の変化、分化マーカータンパク質の発現が見られるが、EID-1過剰発現C2C12では、分化が阻害された。さらにEID-1はp300のみならずその基質であるピストンにも結合し、そのアセチル化を阻害することによって細胞分化に必要な転写因子の機能を阻害した。
一方、EID-1は細胞増殖を停止し分化誘導が開始されると同時に、急激にプロテアソーム依存的分解によって分解された。この分解によって分化関連転写因子の阻害作用は消失し、分化が開始すると示唆された。
一方、EID-1の類縁タンパク質として同定したEID-2およびEID-4は、EID-1と異なり転写抑制に働くピストン脱アセチル化酵素(HDAC)と結合し、機能的に協調することによって、分化に関わる転写を阻害する。すなわち結合蛋白は全く異なる機能を持つもののEID-2およびEID-4もEID-1と同様に分化誘導可能な細胞株に過剰発現させると、血清除去などによるMyoDなどの転写活性誘導が見られず、分化誘導が阻害された。さらにマウス筋芽細胞株C2C12細胞への剰発現では、アポトーシスの誘導がみられ、EIDファミリーは単に分化の決定因子として機能するのではなく、アポトーシスも含む細胞の運命決定因子として機能していると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] PKC-delta plays non-redundant role in insulin secretion in pancreatic beta cell. (2007)
  • 著者名/発表者名: Uchida, T. et al.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 282 ページ: 2707-2716
• [雑誌論文] Asbestos-induced peribronchiolar cell proliferation and cytokine production are attenuated in lungs of protein kinase C-{delta} knockout mice. (2007)
  • 著者名/発表者名: Shukla, A. et al.
  • 雑誌名: Am. J. Pathol. 170 ページ: 140-151
• [雑誌論文] Noncanonical Wnt signaling through G protein-linked PKCdelta activation promotes bone formation. (2007)
  • 著者名/発表者名: Tu, X.et al.
  • 雑誌名: Dev. Cell 12 ページ: 113-127
• [雑誌論文] The cyclin-dependent kinase inhibitors p57 and p27 regulate neuronal migration in the developing mouse neocortex. (2007)
  • 著者名/発表者名: Itoh, Y. et al.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 282 ページ: 390-396
• [雑誌論文] Skp2 controls adipocyte proliferation during the development of obesity. (2007)
  • 著者名/発表者名: Sakai, T. et al.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 282 ページ: 2038-2046
• [雑誌論文] Suppression of centrosome amplification after DNA damage depends on p27 accumulation. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sugihara, E. et al.
  • 雑誌名: Cancer Res. 66 ページ: 4020-4029
• [雑誌論文] PKCdelta is necessary for Smad3 expression and transforming growth factor beta-induced fibronectin synthesis in vascular smooth muscle cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ryer, E.J.et al.
  • 雑誌名: Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 26 ページ: 780-786
• [雑誌論文] HSP27 favors ubiquitination and proteasomal degradation of p27Kip1 and helps S-phase re-entry in stressed cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Parcellier, A. et al.
  • 雑誌名: FASEB J. 20 ページ: 1179-1181
• [雑誌論文] Impaired germ cell development due to compromised cell cycle progression in Skp2-deficient mice. (2006)
  • 著者名/発表者名: Fotovati, A. et al.
  • 雑誌名: Cell Div. 1 ページ: 4
• [雑誌論文] Transcriptional up-regulation of MMP12 and MMP13 by asbestos occurs via a PKCdelta-dependent pathway in murine lung. (2006)
  • 著者名/発表者名: Shukla, A. et al.
  • 雑誌名: FASEB J. 20 ページ: 997-999
• [雑誌論文] Geminin is essential for the development of preimplantation mouse embryos. (2006)
  • 著者名/発表者名: Hara, K. et al.
  • 雑誌名: Genes Cells 11 ページ: 1281-1293
• [雑誌論文] Mitogenic signalling and the p16INK4a-Rb pathway cooperate to enforce irreversible cellular senescence. (2006)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, A. et al.
  • 雑誌名: Nature Cell Biol. 8 ページ: 1291-1297
• [雑誌論文] Up-regulation of GPR48 induced by down-regulation of p27Kip1 enhances carcinoma cell invasiveness and metastasis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Gao, Y.et al.
  • 雑誌名: Cancer Res. 66 ページ: 11623-11631
• [雑誌論文] PKCdelta regulates collagen-induced platelet aggregation through inhibition of VASP-mediated filopodia formation. (2006)
  • 著者名/発表者名: Pula, G. et al.
  • 雑誌名: Blood 108 ページ: 4035-4044
• [雑誌論文] Double knockout mice snow BASH and PKCd have different epistatic relationships in B cell maturation and CD40-mediated activation. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nojima, T. et al.
  • 雑誌名: Immunol. Lett. 105 ページ: 48-54