Wnt誘導型転写因子BTEB2の幹細胞維持における生理機能の解明

2005 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17045004
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 依馬 正次 筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 講師 (60359578)
• 研究分担者: 藤井 義明 筑波大学, 先端学際領域研究センター, 客員教授 (00098146) ; 高橋 智 筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 教授 (50271896)
• キーワード: 幹細胞 / 細胞周期 / 再生医学 / 発生学

研究概要

Bteb2/Klf5はKruppel like familyに属する転写因子であり、当初は薬物代謝酵素cypla1のシスエレメントBTE(Basic Transcription Element)に結合するSp1、Bteb1(Klf9)に相同性を有する遺伝子として当研究室で単離された(Sogawaら、Nucleic Acid Res. 21,1527,1993)。近年、Klf5はnon-canonical Wntシグナルによって転写レベルで誘導される事が報告され、またhaplo-insufficiencyで動脈硬化の発症が抑制される事が報告されてきているが、その生理機能はよく分かっていなかった。そこで我々がノックアウトマウスを作製し解析したところ、ノックアウトマウスは着床しないことによる胎生致死となることが判明した。ノックアウト胚の胚盤胞においては、栄養外胚葉細胞の細胞数の減少とともに、ハッチングに極めて重要な役割を果たすcdx2遺伝子の発現の著明な減弱を認めた。また、胚盤胞のoutgrowth cultureを行うと、内部細胞塊(ICM)様の細胞集団を認めない事から、ICM細胞の増殖あるいは未分化性維持における役割が示唆された。そこで、Klf5ノックアウトES細胞を樹立したところ、未分化性は維持されていたが、増殖能に著明な減少を認めた。Klf5ノックアウトES細胞ではG1期停止状態の細胞数が上昇するとともに、p21cip1、p16ink4a、p19arfなどのcyclin-dependent kinase inhibitor遺伝子の発現上昇が認められた。さらに、Klf5は直接p21cip1、p16ink4aなどの遺伝子発現を抑制的に制御することを明らかにした。このようなことから、Klf5は、cell cycleの負の制御因子の転写を抑制することで幹細胞の増殖を制御しているようなkey moleculeであることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Deletion of selection cassette but not cis-acting elements in targeted Flk1-lacZ allele reveals Flk1 expression in multipotent mesodermal progenitors. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ema M, Takahashi S, Rossant J.
  • 雑誌名: Blood. 107 ページ: 111-117
• [雑誌論文] Vascular endothelial growth factor a signaling in the podocyte-endothelial compartment is required for mesangial cell migration and survival. (2006)
  • 著者名/発表者名: Eremina V Cui S, Gerber H, Ferrara N, Haigh J, Nagy A, Ema M, Rossant J, Jothy S, Miner JH, Quaggin SE.
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol. 17 ページ: 724-735
• [雑誌論文] Uterine sensitization-associated gene-1 (USAG-1), a novel BMP antagonist expressed in the kidney, accelerates tubular injury. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yanagita M, Okuda T, Endo S, Tanaka M, Takahashi K, Sugiyama F, Kunita S, Takahashi S, Fukatsu A, Yanagisawa M, Kita T, Sakurai T.
  • 雑誌名: J Clin Invest. 116 ページ: 70-79
• [雑誌論文] Overexpression of c-Maf contributed to T cell lymphoma in both mice and human. (2006)
  • 著者名/発表者名: Morito N, Yoh K, Fujioka Y, Nakano T, Shimohata H, Hashimoto Y, Yamada A, Maeda A, Matsuno F, Hata H, Suzuki A, Imagawa S, Mitsuya, Esumi H, Koyama A, Yamamoto M, Mori N, Takahashi S.
  • 雑誌名: Caner Res. 66 ページ: 812-819
• [雑誌論文] MafA Is a Key Regulator of Glucose-Stimulated Insulin Secretion. (2005)
  • 著者名/発表者名: Zhang C, Moriguchi T, Kajihara M, Esaki, Haradaa A, Shimohata H, Oishi H, Hamada M, Morito N, Hasegawa K, Kudo T, Engel JD, Yamamoto M, Takahashi, S.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol. 25 ページ: 4969-4976
• [雑誌論文] Intrinsic function of the aryl hydrocarbon (dioxin) receptor as a key factor in female reproduction. (2005)
  • 著者名/発表者名: Baba T, Mimura J, Nakamura N, Harada N, Yamamoto M, Morohashi K, Fujii-Kuriyama Y.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol. 25 ページ: 10040-10051