増殖因子による幹細胞の増殖、生存及び未分化性維持の分子機構の解析

2005 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17045008
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 後藤 典子 東京大学, 医科学研究所, 助教授 (10251448)
• キーワード: 胎盤 / FGF受容体 / アダプター分子 / 細胞内シグナル伝達

研究概要

いくつかの多能性幹細胞において、その維持や増殖、あるいは分化の初期段階において、増殖因子のひとつFGFが重要な役割を果たしていることが最近明らかになってきている。
私は、新しいアダプター/ドッキング分子FRS2に注目し、解析した結果、これらの分子がFGFのシグナル伝達に深く関わり、幹細胞を制御していることを見い出している。本年度は以下の結果を得た。
1.私は、FRS2alphaの機能を一部分失わせたマウスをgene targetingにより作製、解析している。そのひとつShp2結合部位欠失マウスは、大脳皮質の発生が悪い。このマウスを解析した結果、神経幹細胞の異常があることがわかった。神経幹細胞から、intermediate progenitor cellsへの分化がこのマウスではうまくいかないことがわかり、この分化のステップにFRS2alphaのShp2結合部位が必須であることがわかった。また、in vitroでFGF2存在下にneurosphereの形成能を調べると、この変異マウス由来の神経幹細胞は、小さいneurosphereしか形成できないことから、neurosphere細胞の増殖に、FRS2alpha Shp2結合部位は必須であることがわかった。
2.FRS2alphaのノックアウトマウスを作製、解析した結果、FRS2alphaは、胎盤の幹細胞trophoblast stem(TS)細胞の維持に必須であることを見い出した。さらに、FRS2alphaは、FGF4の下流で、TS細胞内で転写因子Cdx2の活性化を介し、この分子がBmp4のエンハンサーに結合することにより、Bmp4の産生を誘導していることを見い出した。さらに、Bmp4は、epiblastに働いて、epiblastの成長を促すことも明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Essential role of Shp2-binding sites on the docking protein FRS2alpha for mammalian corticogenesis and for FGF2-dependent proliferation of cultured neural progenitor cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, S. et al.
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci., USA 102 ページ: 15983-15988
• [雑誌論文] The docking protein FRS2alpha is an essential component of multiple FGF responses during early mouse development. (2005)
  • 著者名/発表者名: Gotoh, N. et al.
  • 雑誌名: Mol.Cell.Biol. 25 ページ: 4105-4116