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組織幹細胞のひとつである造血幹細胞の増幅及び維持の分子機構について、造血幹細胞の顕著な増加と造血能亢進がみられる抑制性アダプター蛋白質Lnk欠損マウスを起点とし、幹細胞が未分化のまま増加する分子機構、制御破綻過程を解析した。Lnk依存性制御機構による造血幹細胞の増幅及び機能制御の解明を目指した。
1.造血幹細胞の増幅・維持におけるLnkファミリー蛋白質の標的分子群:造血幹細胞のアポプトーシス阻害や増幅に関与するシグナル系として、c-Mp1トロンボポイエチン(TPO)受容体系に注目し検討した。Lnk欠損によって生じる造血幹細胞の増加及び機能亢進が、トロンボポイエチン欠損下ではかなり正常化することをLnk/TPO重複欠損マウスを作成して確認した。また、無血清培養系を用いてLnk欠損造血幹細胞ではTPO依存性の増殖が亢進しており、TPO単独刺激でも自己複製がみられることを明らかにした。
2.Lnkファミリー蛋白質の細胞骨格系制御への関与機構とその細胞機能への影響:Lnkファミリー蛋白質が細胞骨格制御にも関与することを示すデータを得ているので、そのシグナル伝達の分子機構について、また細胞接着及び細胞遊走制御機構との関係について解析した。Lnk欠損血小板は、フィブリノーゲン上で野生型血小板が示すラミリポディア形成を主とする形態を示さず、フィロポディア優位な形態を示すことを明らかにし、その分子機構について生化学的な解析を行なった。Lnkがアクチン細胞骨格系の制御に関与する可能性を示し、接着分子からの刺激受容系において制御機能を発揮していることを明らかにした。
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