粘膜免疫監視の場としてのGALT・NALTを介した免疫制御誘導の解明

2005 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17047009
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 清野 宏 東京大学, 医科学研究所, 教授 (10271032)
• キーワード: 粘膜免疫 / 粘膜ワクチン / AIDSワクチン / 分泌型IgA / 経鼻ワクチン / 経口ワクチン

研究概要

免疫監視の最前線の場として粘膜関連リンパ組織(MALT)が存在している。近年、これら消化管や呼吸器粘膜に分布する多種類のMALTには、それぞれの異なったサイトカインの制御によって胎生後期に形成が完了するものと、出生後早期に形成が開始されるものがある。本研究では異なったMALTについて、その形成機構のユニーク性を解明し、粘膜における第一線のバリアとしての粘膜免疫監視・防御を担う分泌型IgA抗体に代表される獲得免疫機構・制御システムの詳細を明らかにする。本年度、我々は胎生期にLTβR-IgとTNFR55-Igの両方で処理するとパイエル板・腸間膜リンパ節は欠損しているが、大腸における腸管孤立リンパ小節(ILF)形成が増加することを明らかにした。さらにこのIg処理マウスでは大腸のIgA産生細胞の増加を認めた。これらの結果から、パイエル板や腸管膜リンパ節だけでなくILFも腸管における分泌型IgA産生メカニズムの重要な誘導組織であることが明らかになった。平成18年度はMALTを中心としたIgA産生メカニズムのさらなる解明を目指す。MALTや腸管固有層には数多くの樹状細胞(DC)が存在する。免疫制御における重要性が指摘されているDCの腸管免疫システムにおける役割は依然不明な点が多い。そこで、抗原特異的IgA産生B細胞の誘導も含めて、DCがどのように粘膜免疫誘導・制御に関与しているか検討する。
リンパ組織形成関連ケモカイン(CXCL13,CCL19,CCL21)はパイエル板やリンパ節の組織形成には必須であることが知られている。我々はNALT形成誘導細胞(NALTi)がCXCL13,CCL19およびCCL21に非依存的にNALT原基に遊走し、NALT組織形成誘導を開始することを明らかにした。また、RORγは胎生肝臓の前駆細胞からのPPiの分化には必須であるもののNALTiの分化には必要ないことも明らかにした。以上の結果からNALTiの分化および原基への遊走機構などパイエル板やリンパ節とは全く異なるユニークなリンパ組織形成メカニズムの存在が示唆された。平成18年度はこれらの結果をふまえ、NALTiによるNALT組織形成誘導メカニズムの解明に取り組む。遺伝子および蛋白質レベルでNALTiに特異的に発現している分子群を同定し、これらの分子の組織形成誘導への関与を個体レベルで検討する。

研究成果

• [雑誌論文] Colitis in mice lacking the common cytokine receptor gamma chain is mediated by IL-6-producing CD4+ T cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kai, Y., Takahashi, I., Ishikawa, H., Hiroi, T., Mizushima, T., Matsuda, C., Kishi, D., Hamada, H., Tamagawa, H., Ito, T., Yoshizaki, K., Kishimoto, T., Matsuda, H., Kiyono, H.
  • 雑誌名: Gastroenterology. 128 ページ: 922-934
• [雑誌論文] Prenatal blockage of lymphotoxin beta receptor and TNF receptor p55 signaling cascade resulted in the acceleration of tissue genesis for isolated lymphoid follicles in the large intestine. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kweon, M.N., Yamamoto, M., Rennert, P.D., Park, E.J., Lee, A.Y., Chang, S.Y., Hiroi, T., Nanno, M., Kiyono, H
  • 雑誌名: J.Immunol. 174 ページ: 4365-4372
• [雑誌論文] Intestinal gamma delta T cells develop in mice lacking thymus, all lymph nodes, Peyer's patches, and isolated lymphoid follicles. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nonaka, S., Naito, T., Chen, H., Yamamoto, M., Moro, K., Kiyono, H.
  • 雑誌名: J.Immunol. 174 ページ: 1906-1912
• [雑誌論文] Nasal IL-12p70 DNA prevents and treats intestinal allergic diarrhea. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hino, A., Fukuyama, S., Kataoka, K., Kweon, MN., Fujihashi, K.
  • 雑誌名: J.Immunol. 174 ページ: 7423-7432
• [雑誌論文] Triggering of TLR3 by polyI:C in human corneal epithelial cells to induce inflammatory cytokines. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ueta, M., Hamuro, J., Kiyono, H., Kinoshita, S.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 331 ページ: 285-294
• [雑誌論文] Nontoxic Shiga toxin derivatives from Escherichia coli possess adjuvant activity for the augmentation of antigen-specific immune responses via dendritic cell activation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ohmura, M., Yamamoto, M., Tomiyama -Miyaji, C., Yuki, Y., Takeda, Y., Kiyono, H.
  • 雑誌名: Infect.Immun. 73 ページ: 4088-4097
• [雑誌論文] A rice-based edible vaccine expressing multiple T cell epitopes induces oral tolerance for inhibition of Th-2 mediated IgE responses. (2005)
  • 著者名/発表者名: Takagi, H., Hiroi, H., Yang, L., Tada, Y., Yuki, Y., Takamura, K., Ishimitsu, R., Kawauchi, H., Kiyono, H., Takaiwa, F.
  • 雑誌名: Proc.Nat.Acad.Sci.USA. 102 ページ: 17525-17530
• [雑誌論文] Production of a recombinant cholera toxin B subunit-insulin B chain peptide hybrid protein by Brevibacillus choshinensis expression system as a nasal vaccine against autoimmune diabetes. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yuki, Y., Hara-Yakoyama, C., Guadiz, AA., Udak, S., Kiyono, H.
  • 雑誌名: Biotechnol.Bioeng. 92 ページ: 803-809
• [雑誌論文] A novel neurotoxoid vaccine prevents mucosal botulism. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi, R., Kohda, T., Kataoka, K., Ihara, H., Kozaki, S., Pascual, DW., Staats, HF., Kiyono, H., McGhee, JR., Fujihashi K.
  • 雑誌名: J.Immunol. 174 ページ: 2190-2195
• [雑誌論文] A marvel of mucosal T cells and secretory antibodies for the creation of first lines of defense. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kunisawa, J., Kiyono, H.
  • 雑誌名: Cell Mol.Life Sci 62 ページ: 1308-1321
• [雑誌論文] Mucosa-associated lymphoid tissues in the aerodigestive tract : their shared and divergent traits and their importance to the orchestration of the mucosal immune system. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kunisaw, J., Fukuyama, S., Kiyono, H.
  • 雑誌名: Curr.Mol.Med. 5 ページ: 557-572