自己免疫性関節炎発症における樹状細胞の役割

2005 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17047011
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 岩倉 洋一郎 東京大学, 医科学研究所, 教授 (10089120)
• 研究分担者: 西城 忍 東京大学, 医科学研究所, 技官 (60396877) ; 角田 茂 東京大学, 医科学研究所, 助手 (80345032)
• キーワード: 関節リウマチ / 樹状細胞 / サイトカイン / 疾患モデル動物 / ノックアウトマウス / トランスジェニックマウス / 自然免疫 / 自己免疫疾患

研究概要

我々はHTLV-I-TgマウスとIL-1RaKOマウスの2種類の関節リウマチモデルを独自に開発し、その発症機構の解析を行ってきた。マイクロアレイによる発症関連遺伝子の網羅的解析の結果、樹状細胞やマクロファージで発現するC型レクチンファミリーに属する遺伝子が、2種類のモデルマウスの関節局所で発現亢進していることを見いだした。本研究ではKOマウスを作製し、これらの遺伝子の、(1)樹状細胞の分化・増殖における役割、(2)抗原提示能に及ぼす影響、(3)関節炎発症における役割、を明らかにすることを目的とした。
現在までにこのC型レクチンファミリーに属する遺伝子のうち、3種類のKOマウスを作製した。先に作製された2種類のKOマウスを解析したところ、これらのマウスは1次、2次リンパ組織における細胞の構成比や成熟度等については野生型と全く差を認めなかった。また、試験管内での抗原提示能を検討したが、野生型マウスと差は認められなかった。ところが、関節炎誘導実験を行ったところ、それぞれのマウスで、野生型マウスと有意に差があることが明かとなり、これらの分子が関節炎の発症に関与していることが示された。これらの遺伝子はモチーフの特徴から本来自然免疫への関与が示唆されるが、この様に獲得免疫反応にも関与していることが示されたことは興味深い。18年度はその詳細な機構を解析する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] CD28-dependent differentiation into the effector/memory phenotype is essential for induction of arthritis in interleukin-1 receptor antagonist-deficient mice (2006)
  • 著者名/発表者名: Kotani, M., Hirata, K., Ogawa, S., Habiro K., Ishida, Y., Tanuma, S., Horai R., Iwakura, Y., Kishimoto, H., Abe R
  • 雑誌名: Arthritis Rheum. 53 ページ: 473-481
• [雑誌論文] Abnormal T cell activation caused by the imbalance of the IL-1/IL-1R antagonist system is responsible for the development of experimental autoimmune encephalomyelitis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Matsuki, T., Nakae S., Sudo, K., Horai, R., Iwakura, Y.
  • 雑誌名: Int.Immunol., 18 ページ: 399-340
• [雑誌論文] The role of TNF a and IL-17 in the development of excess IL-1 signaling-induced inflammatory diseases in IL-1 receptor antagonist-deficient mice. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ishigame, H., Nakajima, A., Saijo S., Komiyama, Y., Nambu, A., Matsuki, T., Nakae, S., Horai, R., Kakuta, S., Iwakura, Y
  • 雑誌名: Ernst Schering Res Found Workshop. 56 ページ: 129-153
• [雑誌論文] Arthritis In mice that are deficient in interlelukin-1 receptor antagonist is dependent on genetic background. (2005)
  • 著者名/発表者名: Zho, F., He, X., Iwakura, Y., Horai, R., Stuart, JM
  • 雑誌名: Arthritis Rheum. 52 ページ: 3731-3738
• [雑誌論文] Involvement of corticotropin-releasing hormone-and interleukin-6-dependent proopiomelanocortin induction in the anterior Pituitary during hypothalamic-pituitary-adrenal axis activation by IL-1α. (2005)
  • 著者名/発表者名: Chida, D., Imaki, T., Suda, T., Iwakura Y
  • 雑誌名: Endocrinology,: 146 ページ: 5496-5502
• [雑誌論文] Involvement of tumor necrosis factor-alpha in the development of T cell-dependent aortitis in interleukin-1 receptor antagonist-deficient mice. (2005)
  • 著者名/発表者名: Matsuki, T., Isoda, K., Horai, R., Nakajima A., Aizawa Y., Suzuki, K., Ohsuzu, F., Iwakura, Y.
  • 雑誌名: Circulation 30 ページ: 1323-1331