研究課題
核内レセプターの1つである、ビタミンDレセプター(VDR)がTGFβ経路の細胞内メッセンジャーであるSmadと結合し、TGFβシグナルをアゴニストである1a,25依存的に抑制することにより、その標的遺伝子であるPAI-1のmRNA量抑制させることを明らかにした。さらに、1a,25はVDR依存的に、大腸癌細胞の転移・浸潤能を抑制することを明らかにした。TGFβは癌の転移を促進するが、VDRはTGFβシグナルを抑制することによって癌の転移を強く抑制する可能性が示唆された。また、前立腺癌細胞においてエストロゲンレセプターβ(ERβ)が転写因子KLF5の転写をERリガンド依存的に制御することを見出した。ERリガンドのうちの1つである、ICI182,780(ICI)によりKLF5による転写は活性化され、エストロゲン(E2)により抑制された。次に、KLF5の標的遺伝子の探索をおこなった結果、アポトーシス誘導転写因子であるFOXO1を同定した。ERβはKLF5を介してFOXO1のプロモーター上に結合することを明らかにし、ICIによりFOXO1のmRNA量は増加し、E2により減少することが明らかとなった。このFOXO1のmRNA量の増加は、ERβを介したCBPのリクルートによるものであり、減少は、ERβを介した分解によるものであることを明らかにした。このERβを介したKLF5の分解にはE3ライゲースであるWWP1が関与することが明らかになった。ERβ、KLF5とWWP1は3者複合体を形成し、この複合体の割合がE2依存的に増加することにより、E2依存的にKLF5のユビキチン化量が増加し、分解が誘導されることを明らかにした。
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