| 研究課題/領域番号 |
17054039
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| 研究機関 | 日本医科大学 |
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研究代表者 |
田中 信之 日本医科大学, 大学院医学研究科, 教授 (80222115)
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| 研究分担者 |
佐藤 恵理 (織田 恵理) 日本医科大学, 老人病研究所, 講師 (90339440)
飛梅 圭 日本医科大学, 老人病研究所, 講師 (40350037)
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| キーワード | p53 / 癌抑制 / Aurora-A / 細胞周期制御 / Hedgehogシグナル / Mdm2 / NF-κB / 癌化 |
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| 研究概要 |
p53によるアポトーシス誘導機構を更に詳細に解析する目的でp53の誘導遺伝子の同定を進め、新規標的遺伝子#130を同定した。#130は、はN末にBTBドメインを有し、C端にKelchリピートが存在する。解析の結果、#130は複合体型ユビキチンリガーゼのサブユニットであるcullin3と結合し、分解する基質を認識する分子として機能することを見出した。次に、#130が分解する基質として#130BP-1を同定した。#130BP-1は細胞分裂期に中心体に局在し、分裂期キナーゼであるAurora-Aと結合し、#130を強制発現させることでAurora-A活性を抑制することを見出した。p53による細胞分裂の制御機構を見出したことは初めてであり、詳細な分子制御機構の解析を続けている。更にp53による癌抑制機構及び癌化におけるp53自身への抑制機構の解析を進め、胃癌、肺癌、膵臓癌等多くの癌細胞で恒常的に活性が亢進していることが最近明らかとなったHedgehog(Hh)シグナルがp53の分解を促進する現象を初めて発見した。Hhシグナルの活性化は細胞増殖を誘導し、増殖ストレスを細胞に与えるが、このとき活性化されるp53をMdm2を活性化することで分解することを見出し、Hhシグナルが癌化の促進因子として機能していることを明らかにした。同時に、転写因子NF-κBがp53の転写活性を抑制すること、p53欠損細胞ではNF-κB活性が恒常的に亢進していることを見出した。そこで、p53欠損細胞での癌化の促進にNF-κBが関与するかを明らかにする目的でp53/NF-κB-p65両欠損細胞を作製したところ、癌遺伝子導入によるトランスフォーム能が顕著に良く際されていることを発見した。従って、p53欠損による癌化にはNF-κB活性の亢進が重要な役割をはたすという新たな機構を発見した。
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