| 研究課題/領域番号 |
17054039
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| 研究機関 | 日本医科大学 |
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研究代表者 |
田中 信之 日本医科大学, 大学院・医学研究科, 教授 (80222115)
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| 研究分担者 |
佐藤 恵理 (織田 恵理) 日本医科大学, 老人病研究所, 講師 (90339440)
安部 芳憲 日本医科大学, 老人病研究所, 助教 (00386153)
川内 敬子 日本医科大学, 老人病研究所, 講師 (40434138)
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| キーワード | p53 / Hedeho sinal / Mdm2 / NF-KB / IKKα / B / グルコース代謝 / 癌化 / 癌抑制 |
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| 研究概要 |
癌抑制因子p53が欠損あるいは機能欠損している細胞では、IKKα/βのキナーゼ活性が亢進し、NF-KBの恒常的な活性が起きていることを見いだした。更に、p53欠損マウス胎児線維芽細胞(MEF)は活性型ras遺伝子を遺伝子導入するのみでトランスフォームするが、p53/NF-KBp65欠損細胞やp65の発現を抑制したp53欠損細胞ではrasによるトランスフォームがみられなかった。この結果か照、p53欠損細胞の癌遺伝子によるトランスフォーメイションにはNF-KBが必要であることを明らかにした。更に、この分子機構を解析した結果、glucose trasnsporterであるGLUT3の発現がNF-KBによって誘導されることを見いだした。これに伴って、活性型ra5でトランスフォームしたp53欠損MEFではglucoseのuptake及び消費が亢進し、ATPの産生が亢進していること、これらの現象がp65の発現を抑制すると見られなくなることを明らかにした。更に、活性型ra5でトランスフォームしたp53欠損MEFの軟寒天培地でのコロニー形成能がGLUT3の発現を抑制すると低下すること、p65の発現を抑制することで、低下したコロニー形成能がGLUT3を遺伝子導入すると回復することを明らかにし、この機構にNF-KBによるGLUT3の発現誘導が関わる事を見いだした。また、p53欠損細胞でのIKKの活性の亢進は、NF-KBの活性を抑制すると見られなくなること、解糖系の阻害剤を用いるとIKKの活性が抑制されることを見いだしたこの事から、p53の機能が無い状態ではIKK-NF-KB-グルコース代謝のポジティブフィードバックによるグルコース代謝の亢進が起こっていると考えられた。この機構を使って、癌細胞では1自己増幅的にグルコース代謝の増大が起こり、エネルギーをどんどん作り出す機構が働いているのではないかと推測される。このポジティブフィードバックの機構として、IKKβの733番目のセリンがO-GlcNAc修飾を受けること、この修飾部位はIKKβの活性抑制に必要なリン酸化部位であり、O-GlcNAc修飾を受けることでこのリン酸化が阻害されて恒常的な活性化を起こしているのではないかと考えられた。
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