| 研究概要 |
以前,われわれはFormin蛋白質の1つmDia1が細胞内のアクチン重合端に結合し,線維伸長に従い移動することを分子可視化によって発見した(Science 303:2007-10,2004).この分子移動は,mDia1の活性中心であるFH1-FH2領域の部分変異体では恒常的に観察されるものの,野生型mDia1の分子観察では頻度は稀である.
本研究では,mDia1が高頻度に分子移動する条件を検索し、予想外にもLatrunculin Bなど単量体アクチン阻害剤によって10秒以内にmDia1の分子移動が惹起されることを見出した.薬剤動態シミュレーションから,このアクチン単量体阻害剤処理が薬から遊離したアクチン単量体も急上昇させるという,予想外の逆説的作用が確認された.重合不能のアクチン変異体の強制発現でもmDia1活性化が惹起されることから,Gアクチン濃度の上昇がmDia1によるアクチン重合-伸長を誘発すると考えられる。アクチン脱重合因子コフィリンの結合タンパク質AIP1が集中する部位,すなわち脱重合からアクチン単量体が多量に放出される部位に一致して,mDia1によるアクチン核化頻度上昇を確認した.本発見は,細胞内における単量体アクチンの変動をmDia1のFH2領域が感知し,高効率にアクチン重合核形成を引き起こすことを示す(投稿中).更に、単量体アクチンの変動が予想される細胞シグナルと本機構との関連を見出しつつある.また、関連してmDiaのアイソフォームの1つ、mDia2がNIH3T3細胞の細胞質分裂に重要な働きをもつことを報告した。
また,奈良先端大の稲垣らと共同で,彼らが神経細胞の成長円錐伸展を増強させる分子として以前報告したShootin-1がアクチンの求心性流動に会合することを発見し、神経突起の伸展メカニズムにおけるShootin-1とアクチン流動とのリンクが果たす役割の解明に貢献した。
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