| 研究概要 |
以前, われわれはG蛋白質Rhoの標的分子でFormin蛋白質の1つmDialのFH1-FH2領域が, 細胞内アクチン重合端に結合し, 線維伸長に従い移動することを分子可視化によって発見した(Science, 2004)本研究では, 予想外にもLatrunculin Bなど単量体アクチン阻害剤によって野生型mDia1の分子移動が細胞内で高頻度惹起されることを見出した. 薬物動態シミュレーションにより, 薬から遊離したアクチン単量体が急上昇する逆説的薬物作用によることか判明した. 重要なことに, アクチン脱重合因子コフィリンの捕因子AIP1が集まる部位に一致してmDia1によるアクチン核化活性化が確認された. 線維崩壊が単量体アクチンの濃度不均一性を細胞内に作り, それがmDla1を活性化することで再重合を亢進させるフィートバック線維再生機構を発見したと考えている. また, 線維芽細胞の増殖因子への走化性におけるRhoファミリーG蛋白質の役割について総括的解析を遂行し, Racl, Cdc42, RhoGが走化性においてパラレルに協調して機能することを見出した. 興味深いことに, これらのGTPアーゼが欠損すると移動の速度が障害されるが, 運動の方向性は保たれていた. また, 関連して上述のAIP1が介在するアクチン線維切断が細胞先導端でArp2/3複合体によるアクチン重合核形成の15倍の頻度で起きること, プロトオンコシーンab1キナーゼが分子標的薬の結合し細胞内補因子と開いたコンフォメーションで結合することなど, 関連の細胞シグナルの性質についても単分子可視化を応用することにより解明した.
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