G蛋白質シグナルを制御する新規分子群の同定と情報ネットワークにおける役割の解析

2009 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 17079006
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 奈良先端科学技術大学院大学
• 研究代表者: 伊東 広 奈良先端科学技術大学院大学, バイオサイエンス研究科, 教授 (10183005)
• 研究分担者: 水野 憲一 奈良先端科学技術大学院大学, バイオサイエンス研究科, 助教 (90212232) ; 多胡 憲治 奈良先端科学技術大学院大学, バイオサイエンス研究科, 助教 (20306111)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2009
• キーワード: G蛋白質 / シグナル伝達 / 創薬科学

研究概要

本研究ではリガンド不明のオーファンGタンパク質共役受容体GPCRの一つであるGPR56がG12/Rhoシグナルを活性化して神経前駆細胞の遊走を負に制御することをアゴニスト様に働く抗GPR56抗体を用いて明らかにした。また、生化学的およびX線結晶構造解析から選択的G蛋白質阻害剤YM-254890の阻害機構が判明した。哺乳動物G蛋白質のユビキチン化とその特異的な阻害によりG蛋白質の量的調節を行うRic-8Bの機能が明らかとなった。新たなG蛋白質相互作用分子(AIP)の同定からG蛋白質シグナルとダイオキシン受容体シグナルとのクロストークが見出された。

研究成果

• [雑誌論文] Structural basis for the specific inhibition of heterotrimeric Gq protein by a small molecule. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nishimura A, Kitano K, Takasaki J, Taniguchi M, Mizuno N, Tago K, Hakoshima T, Itoh H.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 107(in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] p53 transactivation is involved in the antiproliferative activity of the putative tumor suppressor RBM5. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi T, Ishida J, Musashi M, Ota S, Yoshida T, Shimizu Y, Chuma M, Kawakami H, Asaka M, Tanaka J, Imamura M, Kobayashi M, Itoh H, Edamatsu H. Sutherl, LC, Brachmann RK.
  • 雑誌名: Int J Cancer 126(in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gタンパク質シグナルを調節する新規プローブ (2010)
  • 著者名/発表者名: 西村明幸、伊東広
  • 雑誌名: 細胞 42巻 ページ: 92-95
• [雑誌論文] Ric-8B stabilizes the alpha subunit of stimulatory G protein by inhibiting its ubiquitination (2010)
  • 著者名/発表者名: Nagai Y, Nishimura A, Tago K, Mizuno N, Itoh H
  • 雑誌名: J Biol Chem 285 ページ: 11114-11120
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanism and role of high density lipoprotein-induced activation of AMP-activated protein kinase in endothelial cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Kimura T, Tomura T, Sato K, Ito M, Matsuoka I, Im D, Kuwabara A, Mogi C, Itoh H, Kurose H, Murakami M, Okajima F
  • 雑誌名: J Biol Chem 285 ページ: 4387-4397
  • 査読あり
• [雑誌論文] Licochalcone A potently inhibits TNFa-induced NF-kB activation through the direct inhibition of IKK activation (2009)
  • 著者名/発表者名: Funakoshi-Tago M, Tanabe S, Tago K, Itoh H, Mashino T, Sonoda Y, Kasahara T
  • 雑誌名: Mol Pharmacol 76 ページ: 745-753
  • 査読あり
• [雑誌論文] The polycythemia vera- associated Jak2 V617F mutant induces tumorigenesis in nude mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Abe M, Funakoshi-Tago M, Tago K, Kamishimoto J, Aizu-Yokota E, Sonoda Y, Kasahara T.
  • 雑誌名: Int Immunopharmacol 9 ページ: 870-877
  • 査読あり
• [雑誌論文] G-protein signalling negatively regulates the stability of aryl hydrocarbon receptor (2009)
  • 著者名/発表者名: Nakata A, Urano D, Fujii-Kuriyama Y, Mizuno N, Tago K, Itoh H.
  • 雑誌名: EMBO reports 10 ページ: 622-628
  • 査読あり
• [雑誌論文] Licochalcone A significantly suppresses LPS signaling pathway through the inhibition of NF-kB p65 phosphorylation at serine 276 (2009)
  • 著者名/発表者名: Furusawa J, Funakoshi-Tago M, Tago K, Mashino K, Inoue H, Sonoda Y, Kasahara T.
  • 雑誌名: Cell Signal 21 ページ: 778-785
  • 査読あり
• [雑誌論文] The acute lymphoblastic leukemia- associated JAK2 L611S mutant induces tumorigenesis in nude mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Funakoshi-Tago M, Tago K, Sumi K, Abe M, Aizu-Yokota E, Oshio T, Sonoda Y, Kasahara T.
  • 雑誌名: J Biol Chem 284 ページ: 12680-12690
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functions and regulatory mechanisms of Gq-signaling pathways. (2009)
  • 著者名/発表者名: Mizuno N, Itoh H
  • 雑誌名: Neurosignals 17 ページ: 42-54
  • 査読あり
• [雑誌論文] Celecoxib potently inhibits TNFα-induced nuclear translocation and activation of NF-κB. (2008)
  • 著者名/発表者名: Funakoshi-Tago M, Shimizu T, Tago K, Nakamura M, Itoh H, Sonoda Y, Kasahara T.
  • 雑誌名: Biochem. Pharmacol. 76 ページ: 662-671
  • 査読あり
• [雑誌論文] Domain-domain interaction of P-Rex1 is essential for the activation and inhibition by G protein betagamma subunits and PKA (2008)
  • 著者名/発表者名: Urano D, Nakata A, Mizuno N, Tago K, Itoh H
  • 雑誌名: Cell. Signal. 20 ページ: 1545-1554
  • 査読あり
• [雑誌論文] 3量体Gタンパク質 (2008)
  • 著者名/発表者名: 浦野大輔、伊東広
  • 雑誌名: 日本薬理学雑誌 132巻 ページ: 121-123
  • 査読あり
• [雑誌論文] Orphan G protein-coupled receptor GPR56 regulates neural progenitor cell migration via a G alpha 12/13 and Rho pathway (2008)
  • 著者名/発表者名: Iguchi T, Sakata K, Yoshizaki K, Tago K, Mizuno N, Itoh H.
  • 雑誌名: J Biol Chem 283 ページ: 14469-14478
  • 査読あり
• [雑誌論文] The lipid raft proteins flotillins/ reggies interact with Galphaq and are involved in Gq-mediated p38 mitogen- activated protein kinase activation through tyrosine kinase (2007)
  • 著者名/発表者名: Sugawara Y, Nishii H, Takahashi T, Yamauchi J, Mizuno N, Tago K, Itoh H.
  • 雑誌名: Cell Signal 282 ページ: 19884-19893
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD47 promotes neuronal development through Src- and FRG/Vav2-mediated activation of Rac and Cdc42 (2006)
  • 著者名/発表者名: Murata T, Ohnishi H, Okazawa H, Murata Y, Kusakari S, Hayashi Y, Miyashita M, Itoh H, Oldenborg P. A, Furuya N, Matozaki T.
  • 雑誌名: J Neurosci 26 ページ: 12397-12407
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ric-8A potentiates Gq-mediated signal transduction by acting downstream of G protein-coupled receptor in intact cells (2006)
  • 著者名/発表者名: Nishimura A, Okamoto M, Sugawara Y, Mizuno N, Yamauchi J, Itoh H.
  • 雑誌名: Genes Cells 11 ページ: 487-498
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ubiquitination of, and sumoylation by the Arf tumor suppressor (2006)
  • 著者名/発表者名: den Besten W, Kuo ML, Tago K, Williams RT, Sherr CJ.
  • 雑誌名: Isr Med Assoc J 8 ページ: 249-251
  • 査読あり
• [雑誌論文] G protein-coupled receptor signaling through Gq and JNK negatively regulates neural progenitor cell migration (2005)
  • 著者名/発表者名: Mizuno N, Kokubu H, Sato M, Nishimura A, Yamauchi J, Kurose H, Itoh H.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 102 ページ: 12365-12370
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sumoylation induced by the Arf Tumor Suppressor: A p53-independent function. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tago K, Chiocca S, Sherr CJ.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 102 ページ: 7689-7694
  • 査読あり
• [学会発表] Structural basis of a novel targeting site for the specific inhibition of heterotrimeric G proteins (2009)
  • 著者名/発表者名: 西村明幸、北野健、高崎淳、谷口昌要、水野憲一、多胡憲治、箱嶋敏雄、伊東広
  • 学会等名: 第32回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2009-12-09
• [学会発表] Ric-8B accelerates Gs signaling through the stabilization of the ・ subunit of stimulatory G protein (2009)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Nagai, Akiyuki Nishimura, Kenji Tago, Norikazu Mizuno, Hiroshi Itoh
  • 学会等名: The American Society for Cell Biology 49th annual meeting
  • 発表場所: San Diego, CA
  • 年月日: 2009-12-04
• [学会発表] 三量体Gタンパク質Gαsのユビキチン化はRic-8Bとの結合により抑制される (2009)
  • 著者名/発表者名: 永井裕介、西村明幸、多胡憲治、水野憲一、伊東広
  • 学会等名: 第82回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2009-10-24
• [学会発表] Gタンパク質シグナルを調節する新規分子の作用 (2009)
  • 著者名/発表者名: 伊東広
  • 学会等名: 第82回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2009-10-23
• [学会発表] Gタンパク質シグナルによるdoublecortinのリン酸化と細胞遊走の解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 吉田真奈美、水野憲一、多胡憲治、伊東広
  • 学会等名: 第82回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2009-10-22
• [学会発表] 3量体Gタンパク質を標的とした薬剤の作用機構 (2009)
  • 著者名/発表者名: 伊東広
  • 学会等名: 第9回日本蛋白質科学会年会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2009-05-22
• [学会発表] 神経前駆細胞の自己複製能および細胞増殖におけるGPR56の機能解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 永野孝典、猪口徳一、多胡憲治、水野憲一、伊東広
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会・第81回日本生化学会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2008-12-10
• [学会発表] 活性酸素産生を司るRac-GEFであるP-Rex1のPKAによる抑制機構 (2008)
  • 著者名/発表者名: 浦野大輔、中田飛鳥、水野憲一、多胡憲治、伊東広
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会・第81回日本生化学会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2008-12-09
• [学会発表] Gタンパク質結合分子Ric-8BはGasの分解を抑制しGsシグナルを正に制御する (2008)
  • 著者名/発表者名: 永井裕介、西村明幸、多胡憲治、水野憲一、伊東広
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会・第81回日本生化学会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2008-12-09
• [学会発表] NF-・Bシグナルに対する哺乳動物の2種類のRic-8の作用 (2008)
  • 著者名/発表者名: 加戸美奈、西村明幸、永井裕介、多胡憲治、水野憲一、伊東広
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会・第81回日本生化学会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2008-12-09
• [学会発表] NF-kB活性化に対する低分子量GTP結合タンパク質kB-Rasの抑制機構 (2008)
  • 著者名/発表者名: 向縄昌輝、多胡憲治、水野憲一、伊東広
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会・第81回日本生化学会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2008-12-09
• [学会発表] Gタンパク質シグナルによるダイオキシン受容体シグナル抑制機構の解析 (2007)
  • 著者名/発表者名: 中田飛鳥、浦野大輔、水野憲一、多胡憲治、伊東広
  • 学会等名: 第80回日本生化学会第30回日本分子生物学会合同年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-12-13
• [学会発表] GPR56 regulates neural progenitor cell migration through G12/13 and Rho (2007)
  • 著者名/発表者名: Iguchi T, Sakata K, Yoshizaki K, Tago K, Mizuno N, Itoh H.
  • 学会等名: 第80回日本生化学会第30回日本分子生物学会合同年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-12-13
• [学会発表] Ric-8B, a novel heterotrimeric G protein-binding protein, regulates Gs protein levels via modulating the ubiquitin- proteasome pathways (2007)
  • 著者名/発表者名: Nagai Y, Nishimura A, Hayashi A, Tago K, Mizuno N, Itoh H.
  • 学会等名: 第80回日本生化学会第30回日本分子生物学会合同年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-12-13
• [学会発表] Dynamic subcellular localization of atypical small GTPase kappaB-Ras and its possible contribution to oncogenic signals (2007)
  • 著者名/発表者名: Tago K, Tago-Funakoshi M, Mizuno N, Kasahara T, Tominaga S, Itoh H.
  • 学会等名: 第80回日本生化学会第30回日本分子生物学会合同年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-12-13
• [学会発表] GPR56 Regulates Neural Progenitor Cell Migration through G12/13 and Rho Axis (2007)
  • 著者名/発表者名: Iguchi T, Sakata T, Yoshizaki K, Tago K, Mizuno N, Itoh H.
  • 学会等名: 47th Annual Meeting of the American Society for Cell Biology
  • 発表場所: Washington DC
  • 年月日: 2007-12-03
• [学会発表] Dynamic subcellular localization of atypical small GTPase kappaB-Ras and its possible contribution to oncogenic signals (2007)
  • 著者名/発表者名: Tago K, Itoh H.
  • 学会等名: 2007 International Symposium on "G Protein Signaling"
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2007-07-27
• [学会発表] G protein-coupled receptor signaling through Gs and PKA positively regulates the radial migration of neural progenitor cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Mizuno N, Itoh H.
  • 学会等名: 2007 International Symposium on "G ProteinSignaling"
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2007-07-27
• [学会発表] Regulation of neural cell behavior by GPR56, a cortical malformation -related protein (2007)
  • 著者名/発表者名: Iguchi T, Mizuno N, Tago K, Itoh H.
  • 学会等名: 2007 International Symposium on "G Protein Signaling"
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2007-07-27
• [学会発表] G protein signaling negatively regulates the stability of Aryl hydrocarbon receptor (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakata A, Tago K, Mizuno N, Itoh H.
  • 学会等名: 2007 International Symposium on "G Protein Signaling "
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2007-07-27
• [学会発表] A novel type of G protein inhibitor (2007)
  • 著者名/発表者名: Nishimura A, Sugawara Y, Takasaki J, Taniguchi M, Mizuno N, Itoh H.
  • 学会等名: YM-254890, acts as a Gq- specific guanine nucleotide dissociation inhibitor via the switch 1 region of Galpha subunit, Experimental Biology Annual Meeting
  • 発表場所: Washington DC
  • 年月日: 2007-04-28
• [学会発表] 新規gタンパク質制御分子の構造と機能 (2007)
  • 著者名/発表者名: 伊東広
  • 学会等名: 日本薬学会127年会
  • 発表場所: 富山
  • 年月日: 2007-03-29
• [学会発表] Biochemical analysis of the Galphaq specific inhibition of YM-254890 (2006)
  • 著者名/発表者名: Nishimura A, Sugawara Y, Takasaki J, Taniguchi M, Mizuno, N, Yamauchi J, H Itoh.
  • 学会等名: 20th IUBMB International Congress of Biochemistry and Molecular Biology and 11th FAOBMB Congress
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2006-06-21
• [学会発表] Inhibition of the dioxin receptor function by G protein-coupled receptor signaling (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakata A, Urano D, Mizuno N, Yamauchi J, Fujii-Kuriyama Y, Itoh H.
  • 学会等名: 20th IUBMB International Congress of Biochemistry and Molecular Biology and 11th FAOBMB Congress
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2006-06-21
• [学会発表] Activation mechanism of P-Rex1, a molecule linking heterotrimeric G protein and Rho-family GTPases (2006)
  • 著者名/発表者名: Urano D, Nakata A, Mizuno N, Itoh H.
  • 学会等名: 20th IUBMB International Congress of Biochemistry and Molecular Biology and 11th FAOBMB Congress
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2006-06-21
• [学会発表] YM-254890はG・q特異的なGDIとして機能する (2005)
  • 著者名/発表者名: 西村明幸、菅原庸、高崎淳谷口昌要、水野憲一、伊東広
  • 学会等名: 第28回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2005-12-05
• [図書] Signal transduc tion mediated through adhesion-GPCRs. Adhesion-GPCRs. Structure to Function.(Edited by S. Yona and M. Stacey.) (2010)
  • 著者名/発表者名: Mizuno N, Itoh H.
  • 出版者: Landes Bioscience(in press)
• [図書] 生化学辞典(GTP結合タンパク質、Ras、ホルモン受容体、その他, 第4版) (2007)
  • 著者名/発表者名: 伊東広
  • 出版者: 東京化学同人
• [図書] ストライヤー生化学(タンパク質の探求, 第6版) (2007)
  • 著者名/発表者名: 伊東広
  • 総ページ数: 63-102
  • 出版者: 東京化学同人
• [備考]
  • URL: http://bsw3.naist.jp/itoh/home/index.html
• [産業財産権] Gタンパク質共役受容体に対する機能抗体およびその応用 (2008)
  • 発明者名: 伊東広、水野憲一、多胡憲治、猪口徳一、永野孝典
  • 権利者名: 奈良先端科学技術大学院大学
  • 産業財産権番号: 特許出願・2007-284829
  • 出願年月日: 2008-11-01