G蛋白質シグナルによるリン脂質代謝制御と細胞形態制御の分子メカニズム解析

2009 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 17079008
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 金保 安則 筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 教授 (00214437)
• 研究分担者: 横関 健昭 筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 講師 (80373405)
• 連携研究者: 船越 祐司 筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 助教 (30415286) ; 長谷川 潤 筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 教授 (88928814) ; 杉本 里香 筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 研究員 (40455936)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2009
• キーワード: 低分子量G蛋白質 / Arf6 / リン脂質キナーゼ / 神経細胞 / 腫瘍血管形成 / 肝臓 / スパイン / 神経突起

研究概要

低分子量G蛋白質Arf6を介するシグナル伝達機構とその生理機能、およびそのシグナル伝達の破綻に起因する疾患との関連の解明を目的として、分子・細胞・個体レベルで解析を行った。その結果、(1)Arf6はリン脂質キナーゼPIP5K・を活性化して神経スパインの退縮を制御していること、(2)Arf6は、肝臓の発生と腫瘍血管形成に重要であり、Arf6をターゲットとした抗ガン剤の開発が可能であること、(3)Arf6はJNK相互作用蛋白質を介して神経突起の伸長とブランチングを制御していることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] The scaffold protein JIP3 functions as a downstream effector of the small GTPase ARF6 to regulate neurite morphogenesis of cortical neurons (2010)
  • 著者名/発表者名: Suzuki A., Arikawa C., Kuwahara Y., Itoh K., Watanabe M., Watanabe H., Suzuki T., Funakoshi Y., Hasegawa H., Kanaho Y.
  • 雑誌名: FEBS Kett. (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pertussis toxin up-regulates angiotensin type 1 receptors through Toll-like receptor 4-mediated Rac activation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nishida M., Suda R., Nagamatsu Y., Tanabe S., Onohara N., Nakaya M., Kanaho Y., Shibata T., Uchida K., Sumimoto H., Sato Y., Kurose H.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 285 ページ: 15268-15277
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phospholipase D signaling and its involvement in neurite outgrowth. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kanaho Y., Funakoshi Y., Hasegawa H.
  • 雑誌名: Biochim. Biophys. Acta 1791 ページ: 898-904
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sequential regulation of DOCK2 dynamics by two phospholipids during neutrophil chemotaxis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nishikimi A., Fukuhara H., Su W., Hongu T., Takasuga S., Mihara H., Cao Q., Sanematsu F., Kanai M., Hasegawa H., Tanaka Y., Shibasaki M., Kanaho Y., Sasaki T., Frohman M.A., Fukui Y.
  • 雑誌名: Science 324 ページ: 384-387
  • 査読あり
• [雑誌論文] RalA functions as an indispensable signal mediator for nutrient sensing system. (2008)
  • 著者名/発表者名: Maehama T., Tanaka M., Nishina H., Murakami M., Kanaho Y., Hanada K.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 283 ページ: 35053-35059
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of PIP5KI・demonstrates that PIP5KI isoform-specific PIP2 synthesis is required for IP3 formation. (2008)
  • 著者名/発表者名: Wang Y., Chen X., Lian L., Tang T., Stalker TJ., Sasaki T., Kanaho Y., Brass LF., Choi J.K., Hartwig J.H., Abrams C.S.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. 105 ページ: 14064-16069
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of PIP5KI・, unlike other PIP5KI isoforms, impairs the integrity of the membrane cytoskeleton in murine megakaryocytes. (2008)
  • 著者名/発表者名: Wang Y., Litvinov RI., Chen X., Bach TL., Lian L., Petrich B.G., Monkley S.J., Kanaho Y., Critchley D.R., Sasaki T., Birnbaum M.J., Weisel J.W., Hartwig J., Abrams C.S.
  • 雑誌名: J. Clin. Invest. 118 ページ: 812-819
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of activation of PIP5K・661 by AP-2 complex in synaptic vesicle endocytosis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakano-Kobayashi A., Yamazaki M., Unoki T., Hongu T., Murata C., Taguchi R., Katada T., Frohman M.A., Yokozeki T., Kanaho Y.
  • 雑誌名: EMBO J. 26 ページ: 1105-1116
  • 査読あり
• [雑誌論文] Control of cell polarity and motility by the PtdIns(3, 4, 5)P(3) phosphatase SHIP1. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nishio M., Watanabe K., Sasaki J., Taya C., Takasuga S., Iizuka R., Balla T., Yamazaki M., Watanabe H., Itoh R., Kuroda S., Horie Y., Forster I., Mak T.S., Yonekawa H., Penninger J.M., Kanaho Y., Suzuki A., Sasaki T.
  • 雑誌名: Nat. Cell Biol. 9 ページ: 36-44
  • 査読あり
• [雑誌論文] Critical role of PICT-1, a tumor suppressor candidate, in phosphatidylinositol 3, 4, 5-trisphosphate signals and tumorigenic transformation. (2006)
  • 著者名/発表者名: Okahara F., Itoh K., Nakagawara A., Murakami M., Kanaho Y., Maehama T.
  • 雑誌名: Mol. Biol. Cell 17 ページ: 4888-4895
  • 査読あり
• [雑誌論文] Crucial role of the small GTPase ARF6 in hepatic cord formation during liver development. (2006)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T., Kanai Y., Hara T., Sasaki J., Sasaki T., Kohara M., Maehama T., Taya C., Shitara H., Yonekawa H., Frohaman M.A., Yokozeki T., Kanaho Y.
  • 雑誌名: Mol. Cell. Biol. 26 ページ: 6149-6156
  • 査読あり
• [雑誌論文] RhoA-mediated phospholipase D1 signaling is not required for the formation of stress fibers and focal adhesions. (2006)
  • 著者名/発表者名: Su W., Chardin P., Yamazaki M., Kanaho Y., Du G.
  • 雑誌名: Cell Signal. 18 ページ: 469-478
  • 査読あり
• [雑誌論文] The small GTPase ADP-ribosylation factor 6 negatively regulates dendritic spine formation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki H., Yamazaki M., Watanabe H., Maehama T., Yokozeki T., Kanaho Y.
  • 雑誌名: FEBS Lett. 579 ページ: 6834-6837
  • 査読あり
• [雑誌論文] Local change in phospholipid composition at the cleavage furrow is essential for completion of cytokinesis. (2005)
  • 著者名/発表者名: Emoto K., Inadome H., Kanaho Y., Narumiya S., Umeda M.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 280 ページ: 37901-37907
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of anaphylactic responses by phosphatidylinositol phosphate kinase type I・. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sasaki J., Sasaki T., Yamazaki M., Matsuoka K., Taya C., Shitara H., Takasuga S., Nishio M., Mizuno K., Wada T., Miyazaki H., Watanabe H., Iizuka R., Kubo S., Murata S., Chiba T., Maehama T., Frohman M.A., Tanaka K., Penninger J.M., Yonekawa H., Suzuki A., Kanaho Y.
  • 雑誌名: J. Exp. Med. 201 ページ: 859-870
  • 査読あり
• [学会発表] Involvement of small GTPase (2009)
  • 著者名/発表者名: T. Hongu, Y. Funakoshi, H. Hasegawa, Y. Kanaho
  • 学会等名: Arf6 in angiogenesis
  • 発表場所: 筑波
  • 年月日: 20091118-20091119
• [学会発表] Regulation of morphology by the small GTPase Arf6 is mediated by the interaction with a novel down stream effector, JIP3. (2009)
  • 著者名/発表者名: A. Suzuki, C. Arikawa, Y. Kuwahara, Y. Funakoshi, Y. Kanaho, H. Hasegawa
  • 学会等名: International Symposium on Cellular Signaling ~principles and functions~
  • 発表場所: 筑波
  • 年月日: 20091118-20081119
• [学会発表] 血管形成における低分子量GTP結合蛋白質ARF6の機能 (2009)
  • 著者名/発表者名: 本宮綱記、船越祐司、長谷川潤、金保安則
  • 学会等名: 第6回日本病理学会カンファレンス
  • 発表場所: 筑波
  • 年月日: 20090731-20090801
• [学会発表] ホスファチジルイノシトール4-リン酸5-キナーゼ・、・は精子形成に不可欠である (2009)
  • 著者名/発表者名: 長谷川潤、杉本里香、山下美鈴、野口純子、岡田理沙、鵜木隆光、船越祐司、馬場忠、金保安則
  • 学会等名: 第6回日本病理学会カンファレンス
  • 発表場所: 筑波
  • 年月日: 20090731-20090801
• [学会発表] ホスファチジルイノシトール4-リン酸5-キナーゼの精子形成への関与 (2009)
  • 著者名/発表者名: 長谷川潤、杉本里香、山下美鈴、野口純子、岡田理沙、鵜木隆光、船越祐司、馬場忠、金保安則
  • 学会等名: 第61回日本細胞生物学会大会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20090605-20090606
• [学会発表] Isozyme specific activation of PIP5K by ARF6. (2009)
  • 著者名/発表者名: T. Higuchi, T. Sato, H. Hasegawa, Y. Funakoshi, Y. Kanaho
  • 学会等名: The 6th Japan-Korea Conference in Cellular Signaling for Young Scientists
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 2009-11-25
• [学会発表] The role of PIP5K in wound healing. (2009)
  • 著者名/発表者名: R. Okada, H. Hasegawa, M. Furuya, Y. Funakoshi, Y. Kanaho
  • 学会等名: The 6th Japan-Korea Conference in Cellular Signaling for Young Scientists
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 2009-11-25
• [学会発表] Novel activation mechanism of PIP5Kc by the small GTPase ARF6. (2009)
  • 著者名/発表者名: Y. Funakoshi, T. Higuchi, T. Sato, H. Hasegawa, Y. Kanaho
  • 学会等名: The 6th Japan-Korea Conference in -5 - Cellular Signaling for Young Scientists
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 2009-11-24
• [学会発表] Activation mechanism and physiological function of PIP5Kg in neurons. (2009)
  • 著者名/発表者名: Y. Kanaho
  • 学会等名: The 10th International Molecular Biology and Biotechnology Workshop.
  • 発表場所: Taipei, Taiwan
  • 年月日: 2009-11-13
• [学会発表] 血管形成における低分子量GTP結合蛋白質ARF6の関与 (2009)
  • 著者名/発表者名: 本宮綱記、船越祐司、長谷川潤、金保安則
  • 学会等名: 第82回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2009-10-24
• [学会発表] 低分子量G蛋白質Arf6による神経突起分枝制御機構 (2009)
  • 著者名/発表者名: 鈴木篤史、有川千尋、桑原裕二、船越祐司、長谷川潤、金保安則
  • 学会等名: 第82回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2009-10-24
• [学会発表] 低分子量G蛋白質ARF6による肝細胞遊走制御機構の解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 周〓、船越祐司、長谷川潤、金保安則
  • 学会等名: 第82回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2009-10-24
• [学会発表] ホスファチジルイノシトールホスファチジルイノシトール4-リン酸5-キナーゼは精子形成に不可欠である (2009)
  • 著者名/発表者名: 長谷川潤、杉本里香、山下美鈴、野口純子、岡田理沙、鵜木隆光、船越祐司、馬場忠、金保安則
  • 学会等名: 第82回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2009-10-24
• [学会発表] ARF6はPIP5Kをアイソザイム依存的に活性化する (2009)
  • 著者名/発表者名: 金保安則、樋口珠美、渡辺宏子、小林裕一、佐藤隆信、長谷川潤、船越祐司
  • 学会等名: 第82回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2009-10-23
• [学会発表] Regulation of PIP5K isozymes by ARF6. (2009)
  • 著者名/発表者名: Y. Kanaho
  • 学会等名: The 15th International Symposium on Regulation of Enzyme Activity and Synthesis
  • 発表場所: Bologna, Italy
  • 年月日: 2009-09-28
• [学会発表] シグナル伝達足場タンパク質JIP3はArf6の下流因子として神経細胞の形態形成を制御する (2009)
  • 著者名/発表者名: 鈴木篤史、桑原裕二、船越祐司、長谷川潤、金保安則
  • 学会等名: 平成21年度特定領域「G蛋白質シグナル」研究班会議
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2009-09-10
• [学会発表] 血管形成における低分子量GTP結合蛋白質ARF6の関与 (2009)
  • 著者名/発表者名: 本宮綱記、長谷川潤、金保安則
  • 学会等名: 第61回日本細胞生物学会大会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2009-06-06
• [学会発表] リン脂質キナーゼPIP5K・661とAP-2複合体の結合はポストシナプス可塑性を制御する (2009)
  • 著者名/発表者名: 鵜木隆光、松田信爾、船越祐司、長谷川潤、柚崎通介、金保安則
  • 学会等名: 第61回日本細胞生物学会大会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2009-06-06
• [学会発表] Physiological function of the small GTPase ARF6. (2008)
  • 著者名/発表者名: Y. Kanaho, T. Hongu, Y. Funakoshi, H. Hasegawa
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2008-12-09
• [学会発表] 血管形成における低分子量G蛋白質ARF6の関与 (2008)
  • 著者名/発表者名: 本宮綱記、長谷川潤、金保安則
  • 学会等名: 第60回日本細胞生物学会大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-07-01
• [学会発表] Activation mechanisms and physiological functions of the lipid kinase PIP5K. International Symposium of Organization for the Support and Development of Strategic Initiatives, University of Tsukuba. (2008)
  • 著者名/発表者名: Y. Kanaho
  • 学会等名: New Frontier for Lipid and Energy Metabolism
  • 発表場所: Tsukuba, Japan
  • 年月日: 2008-02-18
• [学会発表] Novel activation mechanism and physiological function of PIP 5-kinase・661. (2007)
  • 著者名/発表者名: Y. Kanaho
  • 学会等名: 48th International Symposium on Regulation of Enzyme Activity and Synthesis in Normal and Neoplastic Tissues
  • 発表場所: Bologna, Italy (Invited)
  • 年月日: 20070924-20070925
• [学会発表] Roe of small GTPase ARF6 in embryonic angiogenesis (2007)
  • 著者名/発表者名: T. Hongu, T. Suzuki, T. Yokozeki, Y. Kanaho
  • 学会等名: 2007 International Symposium on "G-protein Signaling"
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2007-07-28
• [学会発表] The scaffold protein JLP as a novel -6 - partner protein of the small GTPase ARF6. (2007)
  • 著者名/発表者名: C. Arikawa, T. Yokozeki, Y. Kanaho
  • 学会等名: 2007 International Symposium on "G-protein Signaling"
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2007-07-28
• [学会発表] Regulation membrane dynamics by the small GTPase ARF6. (2007)
  • 著者名/発表者名: Y. Kanaho
  • 学会等名: 2007 International Symposium on "G-protein Signaling"
  • 発表場所: 東京(Invited)
  • 年月日: 2007-07-28
• [学会発表] Role of small GTPase in Embryonic angiogenesis. (2007)
  • 著者名/発表者名: T. Hongu, T. Suzuki, T. Yokozeki, Y. Kanaho
  • 学会等名: The 5th Korea-Japan Conference on Cellular Signaling for Young Scientists
  • 発表場所: Gyeongju, Republic of Korea
  • 年月日: 2007-07-09
• [学会発表] Gタンパク質による細胞形態の制御 (2007)
  • 著者名/発表者名: 金保安則
  • 学会等名: 日本薬学会127年会(シンポジウム)
  • 発表場所: 富山
  • 年月日: 2007-03-29
• [学会発表] Physiological function of the small G protein ARF6 in hepatic cord formation and liver development. (2006)
  • 著者名/発表者名: T. Suzuki, Y. Kanai, T. Hara, J. Sasaki, T. Sasaki, M. Kohara, T. Maehama, T. Yokozeki, Y. Kanaho
  • 学会等名: The 20th IUBMB Congress and 11th FAOBMB Congress
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2006-06-21
• [学会発表] ARF6による樹状突起スパイン形成の制御機構 (2006)
  • 著者名/発表者名: 金保安則
  • 学会等名: 特定領域研究「細胞情報ネットワークを統合するg蛋白質シグナル研究の新展開」
  • 発表場所: 茨城県稲敷郡
  • 年月日: 2006-02-10
• [学会発表] ARF6 is required for hepatic cord formation and liver development. (2005)
  • 著者名/発表者名: T. Suzuki, Y. Kanai, T. Hara, J. Sasaki, T. Sasaki, M. Kohara, T. Yokozeki, T. Maehama, Y. Kanaho
  • 学会等名: 第78回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20051019-20051022
• [備考]
  • URL: http://www.md.tsukuba.ac.jp/basic-med/biochem/kanaholab/index.html
• [産業財産権] Arf6遺伝子機能喪失動物及びその利用方法 (2010)
  • 発明者名: 金保安則
  • 権利者名: 筑波大学
  • 産業財産権番号: 特許・特願2010-050431
  • 出願年月日: 2010-03-08
  • 取得年月日: 2010-03-08
• [産業財産権] GTP結合型ARF6タンパク質の測定方法及びその用途 (2010)
  • 発明者名: 金保安則
  • 権利者名: 筑波大学
  • 産業財産権番号: 特許・特願2010-063109
  • 出願年月日: 2010-03-18
  • 取得年月日: 2010-03-18