心血管特異的トランスポートソーム:分子機構から病態発現まで

2009 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 17081007
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 古川 哲史 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (80251552)
• 研究分担者: 黒川 洵子 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所 ; 貝原 麻美 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所
• 研究期間 (年度): 2005 – 2009

研究概要

心血管系細胞において、一酸化窒素(NO)は重要なガス状シグナル伝達物質であり、虚血性心疾患・心不全・高血圧などの病態に密接に関与する。私達は性ホルモンが非ゲノム作用を介して心筋イオンチャネルを制御することを初めて明らかにしたが、これには内皮型NO合成酵素(eNOS)を介したNOが関与する。一方、神経型NO合成酵素(nNOS)を対して産生されたNOは心筋電位依存性Ca2+チャネルを制御し、その制御因子の遺伝子多型(SNP)が心臓突然死のリスク因子となる。これらの致死的な不整脈発現と関わるNOによる心筋イオンチャネル制御の基盤となるトランスポートソームの分子実態を明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Acute effects of sex steroid hormones on susceptibility to cardiac arrhythmias: a simulation study. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yang PC, Kurokawa J, Furukawa T, Clancy CE.
  • 雑誌名: PLoS Comput. Biol. 6 ページ: e1000658
• [雑誌論文] A new echocardiographic method for identifying vortex flow in the left ventricle: Numerical validation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Uejima T, Koike A, Sawada H, Aizawa T, Ohtsuki S, Tanaka M, Furukawa T, Frase AG.
  • 雑誌名: Ultrasound Med. Biol. (in press)
• [雑誌論文] A receptor-independent effect of estrone sulfate on the hERG channel. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kakusaka S, Asayama M, Kaihara A, Sasano T, Suzuki T, Kurokawa J, Furukawa T.
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Sci. 109 ページ: 152-156
• [雑誌論文] Redox- and calmodulin-dependent S-nitrosylation of the KCNQ1 channel. (2009)
  • 著者名/発表者名: Asada K, Kurokawa J, Furukawa T.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 284 ページ: 6014-6020
• [雑誌論文] KCNE variants reveal a critical role of the beta subunit carboxyl terminus in PKA-dependent regulation of the IKs potassium channel. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kurokawa J, Bankston JR, Kaihara A, Chen L, Furukawa T, Kass RS.
  • 雑誌名: Channels 3 ページ: 16-24
• [雑誌論文] A genetically encoded bioluminescent indicator for the sodium channel activity in living cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kaihara A, Sunami A, Kurokawa J, Furukawa T.
  • 雑誌名: J. Am. Chem. Soc. 131 ページ: 4188-4189
• [雑誌論文] Acute effects of female hormones on cardiac ion channels and cardiac repolarization. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kurokawa J, Suzuki T, Furukawa T.
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Sci. 109 ページ: 334-340
• [雑誌論文] Bioluminescent indicators for Ca2+ based split Renilla Luciferase complementation in living cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kaihawa A, Umezawa Y, Furukawa T.
  • 雑誌名: Analyt. Sci. 24 ページ: 1405-1408
• [雑誌論文] Non-genomic regulation of cardiac ion channels by sex hormones. (2008)
  • 著者名/発表者名: Furukawa T, Kurokawa J.
  • 雑誌名: Cardiovasc. Drug. Ther. Rev. 8 ページ: 245-251
• [雑誌論文] A combined approach using patch-clamp study and com, puter simulation study for understanding long QT syndrome and TdP in women. (2008)
  • 著者名/発表者名: Furukawa T, Kurokawa J, Clancy CE
  • 雑誌名: Curr. Cardiovasc. Rev.
• [雑誌論文] Acute effects of estrogen on the guinea pig and human IKr channels and drug-induced prolongation of cardiac repolarization. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kurokawa J, Tamagawa M, Harada N, Honda S, Bai CX, Nakaya H, Furukawa T
  • 雑誌名: J. Physiol. (Lond. ) 586 ページ: 2961-2973
• [雑誌論文] T75M-KCNJ2 mutation causing Andersen-Tawil syndrome enhances inward rectification by changing Mg2+ sensitivity. (2007)
  • 著者名/発表者名: Tani Y, Miura D, Kurokawa J, Nakamura K, Ouchida M, Shimizu K, Ohe T, Furukawa T.
  • 雑誌名: J. Mol. Cell. Cardiol. 43 ページ: 187-196
• [雑誌論文] Regulation of cardiac ion channels via non-genomic action of sex steroid hormones: Implication for gender-difference in cardiac arrhythmias. (2007)
  • 著者名/発表者名: Furukawa T, Kurokawa J.
  • 雑誌名: Pharmacol. Therapeut. 115 ページ: 106-115
• [雑誌論文] Anti-KCNH2 antibody-induced long QT syndrome ? Novel acquired form of LQT syndrome ? (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakamura K, Katayama Y, Kusano K, Haraoka K, Tani Y, Nagase S, Moritsa H, Miura D, Fujimoto Y, Furukawa T, Ueda K, Aizawa Y, Kimura A, Kurachi Y, Ohe T.
  • 雑誌名: J. Am. Coll. Cardiol. 50 ページ: 1808-1809
• [雑誌論文] Progesterone regulates cardiac repolarization through a nongenomic pathway: An in vitro patch-clamp and computational modeling study. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakamura H, Kurokawa J, Bai CX, Asada K, Xu J, Oren RV, Zhu ZI, Clancy CE, Isobe M, Furukawa T.
  • 雑誌名: Circulation 116 ページ: 2913-2922
• [雑誌論文] High glucose concentrations impair the activation of K+ channels and proteases in undifferentiated THP-1 monocytes. (2007)
  • 著者名/発表者名: Asaoka H, Kurokawa J, Furukawa T, Shimokado K.
  • 雑誌名: J. Med. Dent. Sci. 54 ページ: 97-102
• [雑誌論文] Ginsenoside Re, a main phytosterol of Panax ginseng, activates cardiac potassium channels via a non-genomic pathway of sex hormones. (2006)
  • 著者名/発表者名: Furukawa T, Bai CX, Kaihara A, Ozaki E, Kawano T, Nakaya Y, Awais M, Sato M, Umezawa Y, Kurokawa J.
  • 雑誌名: Mol. Pharmacol. 70 ページ: 1916-1924
• [雑誌論文] Potassium channel remodeling in cardiac hypertrophy. (2006)
  • 著者名/発表者名: Furukawa T, Kurokawa J.
  • 雑誌名: J. Mol. Cell. Cardiol. 41 ページ: 753-761
• [雑誌論文] Nongenomic regulation of cardiac repolarization currents by testosterone. (2005)
  • 著者名/発表者名: Bai C-X, Kurokawa J, Tamagawa M, Nakaya H, Furukawa T.
  • 雑誌名: Circulation 112 ページ: 1701-1710
• [学会発表] 性ホルモンによるIKsチャネル調節におけるS-ニトロシル化の関与. (2008)
  • 著者名/発表者名: 黒川洵子、浅田健、中村浩章、古川哲史
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20081200
• [学会発表] 局所ストレインMRI解析を用いた心筋梗塞後心室頻拍の起源同定の試み. (2008)
  • 著者名/発表者名: 笹野哲郎、古川哲史
  • 学会等名: 第25回日本心電学会学術集会
  • 発表場所: 新潟
  • 年月日: 20081100
• [学会発表] 局所ストレインMRI解析を用いた心筋梗塞後心室頻拍の起源同定の試み (2008)
  • 著者名/発表者名: 笹野哲郎、古川哲史
  • 学会等名: 第25回日本心電学会学術集会
  • 発表場所: 新潟
  • 年月日: 20081100
• [学会発表] Acute effects of female sex hormones on cardiac repolarization. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kurokawa J.
  • 学会等名: International Symposium: Recent progress in cardiovascular research and drug-target discovery
  • 発表場所: Daejeon, South Korea.
  • 年月日: 20081000
• [学会発表] Acute effects of female sex hormones on cardiac ion channels. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kurokawa J, Nakamura H, Furukawa T.
  • 学会等名: Gordon Research Conference (Cardiac regulatory mechanism).
  • 発表場所: NH, USA.
  • 年月日: 20080700
• [学会発表] Site-specific S-nitrosylation acts as a novel regulatory mechanism of the cardiac IKs channel. (2008)
  • 著者名/発表者名: Furukawa T, Kurokawa J.
  • 学会等名: Gordon Research Conference (Cardiac regulatory mechanism).
  • 発表場所: NH, USA.
  • 年月日: 20080700
• [学会発表] 性ホルモン非ゲノム作用による心筋イオンチャネル調節機構. ワークショップ「メンズヘルスの最先端ーテストステロンの医学」 (2008)
  • 著者名/発表者名: 古川哲史、黒川洵子、貝原麻美、浅田健、中村浩章、磯部光章
  • 学会等名: 第8回日本抗加齢医学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20080600
• [学会発表] 性ホルモン非ゲノム作用による心筋イオンチャネル調節機構. メンズヘルスの最先端ーテストステロンの医学 (2008)
  • 著者名/発表者名: 古川哲史、黒川洵子、貝原麻美、浅田健、中村浩章、磯部光章
  • 学会等名: 第8回日本抗加齢医学会総会、ワークショップ
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20080600
• [学会発表] Hormonal control of IKs and IKr. Heart Rhythm 2008 (2008)
  • 著者名/発表者名: Furukawa T.
  • 学会等名: 29th Annual Scientific Session.
  • 発表場所: Symposium "Arrhythmias in women" San Francisco, USA
  • 年月日: 20080500
• [学会発表] カベオラを基盤とするホルモン受容体・NOシグナル・イオンチャネルの機能協関制御. 創薬標的としてのイオン制御蛋白分子間機能協関と細胞膜ミクロドメイン集積機構 (2008)
  • 著者名/発表者名: 古川哲史、黒川洵子、白長喜、中村浩章、浅田健.
  • 学会等名: 第81回日本薬理学会年会シンポジウム
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20080300
• [学会発表] Influence of estrogen on gender-difference in drug-induced QT prolongation. (2008)
  • 著者名/発表者名: 浅山真秀子、玉川正次、中谷晴昭、古川哲史、黒川洵子
  • 学会等名: 第35回日本トキシコロジー学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20080300
• [学会発表] Receptor-independent regulation of the HERG channel by estrogen. (2008)
  • 著者名/発表者名: 角坂祥子、黒川洵子、鈴木岳志、古川哲史
  • 学会等名: 第81回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20080300
• [学会発表] Receptor-independent effects of estrogen on the HERG channel predispose women to drug-indused arrthythmias. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kurokawa J, Furukawa T.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2007
  • 発表場所: U.S. A
  • 年月日: 20071103-20071107
• [学会発表] 性ホルモン非ゲノム作用による心筋イオンチャネル制御機構. 不整脈受攻性因子としての性差と加齢 (2007)
  • 著者名/発表者名: 古川哲史、黒川洵子、中村浩章、白長喜、浅田健、玉川正次、中谷晴昭、Ronit Vatkin, Jun Xu, Colleen E. Clancy, 磯部光章
  • 学会等名: 第24回日本心電学会学術集会学術諮問委員会指定シンポジウム
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20071005-20071006
• [学会発表] Genetically encoded bioluminescent indicators via split luciferase complementation for spatio-temporal analysis of cellular signaling. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kaihara A, Umezawa Y, Furukawa T.
  • 学会等名: Joint Molecular Imaging Conference 2007
  • 発表場所: U.S.A.
  • 年月日: 20070907-20070911
• [学会発表] Genetically encoded bioluminescent indicators via split luciferase complementation for spatio-temporal analysis of cellular signaling. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kaihara A.
  • 学会等名: The 2nd International Workshop on Approaches to Single-Cell Analysis
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20070906-20070907
• [学会発表] Hormonal regulation of cardiac ion channels via a non-genomic pathway. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kurokawa J.
  • 学会等名: International Symposium on "Principles of Calcium Signaling"
  • 発表場所: U.S.A.
  • 年月日: 20070628-20070630
• [学会発表] Role of KCNE2 in functional regulation of the KCNQ1 channel by cAMP-stimulation. (2007)
  • 著者名/発表者名: 黒川洵子、古川哲史、ロバート・カス
  • 学会等名: 第80回日本薬理学会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20070314-20070316
• [学会発表] レドックスモチーフに基づく遅延整流性カリウムチャネルのニトソロ化 (2007)
  • 著者名/発表者名: 浅田健、黒川洵子、古川哲史
  • 学会等名: 第80回日本薬理学会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20070314-20070316
• [学会発表] Effects of ovarian steroids on cardiac repolarization. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kurokawa J, Nakamura H, Bai C-X, Furukawa T.
  • 学会等名: 51st Annual Meeting of the Biophysical Society
  • 発表場所: U.S.A.
  • 年月日: 20070303-20070307
• [学会発表] 生体シグナルのin vivo可視化検出法の開発. (2007)
  • 著者名/発表者名: 貝原麻美古川哲史
  • 学会等名: 第1回若手ワークショップ
  • 発表場所: 静岡
  • 年月日: 20070127-20070129
• [学会発表] 心筋イオンチャネルに対するプロゲステロンの急性作用. (2006)
  • 著者名/発表者名: 黒川洵子、中村浩章、大石咲子、白長喜、古川哲史
  • 学会等名: 第16回日本循環薬理学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20061200
• [学会発表] Mechanisms of Gender-Related Differences in Susceptibility to Torsades de pointes: Reverse Effects of Estrogen and Progesterone on Cardiac Repolarizarion. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kurokawa J, Nakamura H, Bai CX, Isobe M, Furukawa T
  • 学会等名: American Heart Association 2006 Scientifc Sessions.
  • 発表場所: Chicago, IL, USA.
  • 年月日: 20061112-20061115
• [学会発表] Is enhanced inward rectification of KCNJ2 in Andersen-Tawil syndrome arrhythmogenic phenotype? (2006)
  • 著者名/発表者名: Tani Y, Miura D, Nakamura K, Kurokawa J, Ohe T, Furukawa T
  • 学会等名: The 23rd Annual Meeting of ISHR Japanese Section
  • 発表場所: Chiba.
  • 年月日: 20061100
• [学会発表] Impact of a non-genomic pathway on QT intervals shortening by testosterone: Mechanism of sex-related difference in fatal arrhythmias. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kurokawa J, Bai CX, Furukawa T
  • 学会等名: The 7th International Conference on Systems Biology
  • 発表場所: Yokohama.
  • 年月日: 20061000
• [学会発表] Genetically Encoded Bioluminescent Indicators via Split Luciferase Complementation for Spatio-Temporal Analysis of Cellular Signaling (2006)
  • 著者名/発表者名: Kaihara A, Furukawa T, Umezawa Y
  • 学会等名: 5th Annual meeting of Society for Molecular Imaging
  • 年月日: 20060900
• [学会発表] 心筋緩徐遅延整流K+チャネルに対するプロゲステロンの作用 (2006)
  • 著者名/発表者名: 黒川洵子, 中村浩章、古川哲史
  • 学会等名: 第118回日本薬理学会関東部会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 20060600
• [学会発表] 非ゲノム経路によるNO産生を介したテストステロンによる心電図QT間隔短縮:致死性不整脈における性差のメカニズム (2006)
  • 著者名/発表者名: 黒川洵子、白長喜、古川哲史
  • 学会等名: 第6回日本NO学会学術集会
  • 年月日: 20060500
• [学会発表] 植物エストロゲン, ジンセノシド, の心血管作用は一酸化窒素を介する (2006)
  • 著者名/発表者名: 古川哲史、浅田健、黒川洵子
  • 学会等名: 第6回日本NO学会学術集会
  • 年月日: 20060500
• [学会発表] エストロゲンによるQT延長のメカミズム (2006)
  • 著者名/発表者名: 黒川洵子、白長喜、角坂祥子、玉川正次、中谷晴昭、古川哲史
  • 学会等名: 第79回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20060300
• [学会発表] 性ホルモン受容体の作用特異的リガンドとして薬用人参の主成分ステロールサポニン(ギンセノシド) (2006)
  • 著者名/発表者名: 白長喜、黒川洵子、古川哲史
  • 学会等名: 第79回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20060300
• [学会発表] NOによる遅延整流性カリウムチャネルへのニトロ化 (2006)
  • 著者名/発表者名: 浅田健、黒川洵子、古川哲史
  • 学会等名: 第79回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20060300
• [学会発表] Effect of progesterone on slow activating delayed rectifier K+ currents (2006)
  • 著者名/発表者名: 中村浩章、白長喜、黒川洵子、古川哲史、磯部光章
  • 学会等名: 第70回日本循環器学会総会・学術集会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20060300
• [学会発表] A Novel Mechanism of Andersen's Syndrome:T75M-KCNJ2 Mutation Alters Inward Rectification by Changing Mg2+ Sensitivity (2006)
  • 著者名/発表者名: 谷義則、三浦大志、黒川洵子、中村一文、古川哲史、大江透
  • 学会等名: 第70回日本循環器学会総会・学術集会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20060300
• [学会発表] Protein Tyrosine Kinase, c-Src, Regulates Gating Properties and Membrane Trafficking of the HERG Channel via Different Mechanisms (2006)
  • 著者名/発表者名: 呉龍梅、上田和雄、黒川洵子、安波道郎、木村彰方、平岡昌和、古川哲史
  • 学会等名: 第70回日本循環器学会総会・学術集会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20060300
• [学会発表] Testosterone regulates cardiac potassium channels via a non-genomic pathway. (2006)
  • 著者名/発表者名: Furukawa T, Kurokawa J, Bai CX
  • 学会等名: Keystone symposium "Cardiac arrhythmias:linking structural biology to gene defects" Tahoe City
  • 発表場所: California
  • 年月日: 20060129-20060203
• [学会発表] Testosterone shortenes ventricular action potential duration via a non-genomic pathway. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kurokawa J, Bai CX, Furukawa T.
  • 学会等名: 50th Annual Meeting of Biophysical Society Fer.
  • 発表場所: Salt Lake City, Utah, USA
  • 年月日: 20060000
• [学会発表] テストステロンのノンゲノミック作用による心臓活動電位短縮のメカニズム (2005)
  • 著者名/発表者名: 黒川洵子、白長喜、古川哲史
  • 学会等名: 第241回日本生理学会東京談話会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20051100
• [学会発表] QT延長症候群の性差のメカニズム「創薬におけるQT延長の評価法と今後の展望」 (2005)
  • 著者名/発表者名: 古川哲史
  • 学会等名: 第113回日本薬理学会関東部会ミニシンポジウム
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 20051000
• [学会発表] 不整脈の性差医療の基礎研究, 不整脈:from Cell to Bedside (2005)
  • 著者名/発表者名: 古川哲史
  • 学会等名: 第42回日本臨床生理学会総会シンポジウム1
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20051000
• [学会発表] Modulation of the herg channel trafficking by protein tyrosine kinase (2005)
  • 著者名/発表者名: Wu LM, Ueda K, Yamanashi Y, Yasunami M, Kimura A, Aizawa Y, Furukawa T, Hiraoka M
  • 学会等名: c-Src.
  • 発表場所: American Heart Association Dallas
  • 年月日: 20051000
• [学会発表] Ion channel regulation by nitric oxide: role of dynamic protein-protein interaction in caveola and raft (2005)
  • 著者名/発表者名: Furukawa T, Bai C-X, Kurokawa J.
  • 学会等名: 第82回日本生理学会大会IUPS関連シンポジウム
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 20050500
• [学会発表] (2005)
  • 著者名/発表者名: 古川哲史、白長喜、黒川洵子
  • 学会等名: 第69回日本循環器学会年会, シンポジウムシンポジウム
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20050300
• [学会発表] Protein modification of cardiac potassium channels and lethal arrhythmias (2005)
  • 著者名/発表者名: 黒川洵子、古川哲史
  • 学会等名: 第78回日本薬理学会年会、シンポジウム
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20050300
• [学会発表] Phosphorylation-independent modulation of a heart potassium channel by the A kinase-anchoring protein Yotiao. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kurokawa J, Motoike HK, Rao J, Kass RS.
  • 学会等名: 第78回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20050300
• [学会発表] Non-genomic regulation of cardiac ion currents by testosterone. (2005)
  • 著者名/発表者名: Bai CX, Kurokawa J, Furukawa T.
  • 学会等名: 第78回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20050300
• [学会発表] Asymmetrical roles of N-terminal serines in PKA-dependent regulation of a heart potassium channel revealed by a KCNQ1 tandem tetramer.
  • 著者名/発表者名: Terrenoire C, Motoike HK, Glaaser IW, Chen L, Kurokawa J, Kass RS
  • 学会等名: 第49回米国生物物理学会
  • 発表場所: BIOPHYS J
• [学会発表] Evidence for an allosteric role of the carboxy-terminus of KCNE1 in cAMP - dependent regulation of KCNQ1/KCNE1 channels.
  • 著者名/発表者名: Kurokawa J, Bankston JR, Kass RS
  • 学会等名: 第49回米国生物物理学会
  • 発表場所: BIOPHYS J
• [学会発表] Regulation of cardiac ion channels by sex hormones.
  • 著者名/発表者名: Kurokawa J, Furukawa T
  • 学会等名: 81回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜, J Pharmacol Sci
• [図書] 不整脈の遺伝子診断. 予防医学事典 (2005)
  • 著者名/発表者名: 古川哲史
  • 総ページ数: 246-248
  • 出版者: 朝倉書店
• [図書] AKAPs as Antiarrhythmic Targets?(Clancy CE, Kass RS (Eds), Handbook of Experimental Pharmacology.)
  • 著者名/発表者名: Marx SO, Kurokawa J.
  • 総ページ数: 221-234
  • 出版者: Springer-Verlag