疾患起因性変異蛋白の解析による腎臓の水・電解質トランスポートソームの解明

2009 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 17081009
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 内田 信一 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 准教授 (50262184)
• 研究分担者: 佐々木 成 東京医科歯科大学, 医歯学総合研究科, 准教授
• 研究期間 (年度): 2005 – 2009
• キーワード: 水チャネル / クロライドチャネル / WNKキナーゼ

研究概要

本研究は、腎臓のトランスポートソーム解明に向けて、高血圧症を含めた腎臓の体液恒常性維持機構破綻の病態を引きおこす輸送体蛋白およびその制御因子の遺伝子異常に注目し、生体内でそれぞれの疾患起因性変異蛋白がもたらしている病態をまず理解し、変異蛋白と正常蛋白の機能・動態を比較することで、その分子を中心とした他の蛋白とのネットワークやそれらが働く局所の環境を明らかにすることを目的としている。この研究により、腎性尿崩症を引き起こす水チャネルAQP2 の細胞内輸送機構や、腎臓での新たなNaCl出納調節系を明らかにする事ができた。

研究成果

• [雑誌論文] Targeted disruption of the Wnk4 gene decreases phosphorylation of Na-Cl cotransporter, increases Na excretion and lowers blood pressure. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ohta A, Rai T, Yui N, Chiga M, Yang SS, Lin SH, Sohara E, Sasaki S, Uchida S.
  • 雑誌名: Hum. Mol. Genet. 18 ページ: 3978-86
• [雑誌論文] Pancreas-specific aquaporin 12 null mice showed increased susceptibility to caerulein-induced acute pancreatitis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ohta E, Itoh T, Nemoto T, Kumagai J, Ko SB, Ishibashi K, Ohno M, Uchida K, Ohta A, Sohara E, Uchida S, Sasaki S, Rai T.
  • 雑誌名: Am. J. Physiol. Cell Physiol. 297 ページ: 1368-78
• [雑誌論文] FAPP2 is required for aquaporin-2 apical sorting at trans-Golgi network in polarized MDCK cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yui N, Okutsu R, Sohara E, Rai T, Ohta A, Noda Y, Sasaki S, Uchida S.
  • 雑誌名: Am. J. Physiol. Cell Physiol. 297 ページ: 1389-1396
• [雑誌論文] Dietary salt regulates the phosphorylation of OSR1/SPAK kinases and the sodium chloride cotransporter through aldosterone. (2008)
  • 著者名/発表者名: Chiga M, Rai T, Yang S-S, Ohta A, Takizawa T, Sasaki S, Uchida S.
  • 雑誌名: Kidney Int. 74 ページ: 1403-1409
• [雑誌論文] Reciprocal interaction with G-actin and tropomyosin is essential for aquaporin-2 trafficking. (2008)
  • 著者名/発表者名: Noda Y, Horikawa S, Kanda E, Yamashita M, Meng H, Eto E, Li Y, Kuwahara M, Hirai K, Pack C, Kinjo M, Okabe S, Sasaki S.
  • 雑誌名: J. Cell Biol. 182 ページ: 587-601
• [雑誌論文] Molecular pathogenesis of pseudohypoaldosteronism type II: generation and analysis of a Wnk4 D561A/+ knock-in mouse model. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yang SS, Morimoto T, Rai T, Chiga M, Sohara E, Ohno M, Uchida K, Lin S-H, Moriguchi T, Shibuya H, Kondo Y, Sasaki S, Uchida S.
  • 雑誌名: Cell Metab 5 ページ: 331-344
• [雑誌論文] The polarized trafficking of the aquaporin-3 water channel is mediated by an N-Terminal Sorting Signal. (2006)
  • 著者名/発表者名: Rai T, Sasaki S, Uchida S.
  • 雑誌名: Am J Physiol Cell Physiol. 290(1) ページ: C298-304
• [雑誌論文] Pathogenesis and treatment of autosomal-dominant nephrogenic diabetes insipidus caused by an aquaporin 2 mutation. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sohara E, Rai T, Yang SS, Uchida K, Nitta K, Horita S, Ohno M, Harada A, Sasaki S, Uchida S.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 103 ページ: 14217-14222
• [雑誌論文] Progressive adipocyte hypertrophy in aquaporin-7 deficient mice: Adipocyte glycerol permeability as a novel regulator of fat accumulation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hara-Chikuma M, Sohara E, Rai T, Ikawa M, Okabe M, Sasaki S, Uchida S, Verkman AS.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 280(16) ページ: 15493-15496
• [雑誌論文] Disruption of aquaporin-11 produces polycystic kidneys following vacuolization of the proximal tubule. (2005)
  • 著者名/発表者名: Morishita Y, Matsuzaki T, Hara-Chikuma M, Ando A, Shimono M, Matsuki A, Kobayashi K, Ikeda M, Yamamoto T, Verkman A, Kusano E, Ookawara S, Takata K, Sasaki S, Ishibashi K.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol. 25 ページ: 7770-7779
• [雑誌論文] Identification of a multiprotein "motor" complex binding to water channel aquaporin-2. (2005)
  • 著者名/発表者名: Noda Y, Horikawa S, Katayama Y, Sasaki S.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 330 ページ: 1041-1047
• [雑誌論文] Defective water and glycerol transport in the proximal tubules of AQP7 knockout mice. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sohara E, Rai T, Miyazaki J, Verkman AS, Sasaki S, Uchida S.
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol. 289(6) ページ: F1195-1200
• [学会発表] Molecular pathogenesis of Bartter syndrome caused by R8L barttin mutation. (2009)
  • 著者名/発表者名: Uchida S, Nomura N, Sugawara N, Morimoto T, Kondo Y, Naito S, Yui N, Oi K, Talat G, KMZ Hossain, Wakabayashi M, Nishida H, Ohta E, Ohta A, Sohara E, Rai T, Sasaki S.
  • 学会等名: 40th NIPS International Symposium & Physiology of anion transport and cell volume regulation (PAT-CVR 2009)
  • 発表場所: Okazaki
  • 年月日: 20090800
• [学会発表] Epithelial transport: bridges between molecules and function. WNK kinases and cation-chloride cotransporters, novel transportsomes regulating blood pressure (2009)
  • 著者名/発表者名: Uchida S. Symposium.
  • 学会等名: The 36th International Congress of Physiological Sciences (IUPS2009)
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 20090700
• [学会発表] Basic and Clinical Science Symposium, "Transport regulation by phosphorylation" Phosphorylation-dependent regulation of NCC by WNKs. (2008)
  • 著者名/発表者名: Uchida S.
  • 学会等名: The 41st Annual meeting of American Society of Nephrology
  • 発表場所: Philadelphia
  • 年月日: 20081100
• [学会発表] Generation and analysis of Wnk4D561A/+ knock-in mice. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yang S, Morimoto T, Rai T, Chiga M, Sohara E, Ohno M, Uchida K, Lin S, Moriguchi T, Shibuya H, Kondo Y, Sasaki S, Uchida S.
  • 学会等名: ISN- Nature Genetics Forefronts Symposium on Nephrogenetics: from Development to Physiology
  • 発表場所: Danvers, USA
  • 年月日: 20070300
• [学会発表] Identification of protein complex isolated with a mutant AQP2 that causes autosominal dominant nephrogenic diabetes insipidus. (2006)
  • 著者名/発表者名: Araki Y, Sohara E, Rai T, Sasaki S, Uchida S.
  • 学会等名: The 39th Annual Meeting of American Society of Nephrology
  • 発表場所: San Diego
  • 年月日: 20061100
• [学会発表] Defective water and glycerol transport in the proximal tubules of AQP7 knockout mice. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sohara E, Rai T, Verkman AS, Sasaki S, Uchida S.
  • 学会等名: 4th International Conference on Aquaporins
  • 発表場所: Brussels
  • 年月日: 20050900
• [図書] 水とアクアポリンの生物学 (2008)
  • 著者名/発表者名: 佐々木成編
  • 出版者: 中山書店
• [図書] からだと水の事典 (2008)
  • 著者名/発表者名: 佐々木成、石橋賢一編
  • 出版者: 朝倉書店
• [図書] ずみずしい体のしくみ (2005)
  • 著者名/発表者名: 佐々木成
  • 出版者: クバプロ
• [備考]
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/grad/kid/aquaporin/index.html