神経ガイダンス制御分子CRMPによる細胞内・外位置情報制御と組織構築

2009 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 17082006
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 五嶋 良郎 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (00153750)
• 研究分担者: 大島 登志男 早稲田大学, 理工学術院, 教授 (20311334)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2009
• キーワード: CRMP / セマフォリン / プレキシン / 神経ガイダンス / 組織構築

研究概要

脳の発達過程におて軸索や樹状突起のガイダンス制御は、であるセマフォリン3Aやネトリンなどの反発性ないし誘引性の神経ガイダンス分子によって制御されている。コラプシン応答媒介タンパク質(CRMP)はSema3Aの応答を媒介する細胞内タンパク質として同定された。我々は、Sema3Aが軸索内輸送を亢進し、それが海馬神経におけるAMPA型グルタミン酸受容体の局在制御に関わることを見出した。CRMPタンパク質の生体内における役割を明らかとするため、crmp1を初めとするcrmpファミリー遺伝子の欠損マウスを作製し、その表現型を解析した。例えばcrmp1欠損マウスにおいて、胚初期の大脳皮質細胞の移動が遅延する。CRMP1はリーリンシグナルのアダブタータンパク質であるDab1と共局在するリーラーマウス脳においては、CRMP1とDab1は高発現する一方、CRMP1のチロシンリン酸化の水準は低下する。Dab1へテロバックグランドにおけるcrmp1欠損マウスにおいては、リーラーマウス同様に、海馬における細胞の層構造に乱れが生ずる。CRMP1はまたSema3AによるAMPA型グルタミン酸受容体の局在制御とスパインの成熟に関わる。培養皮質神経細胞において、Sema3A適用はシナプス前・後のマーカータンパク質であるシナプシンIとPSD-95タンパク質のクラスター形成を促進するが、crmp1欠損神経細胞においては、この作用が著しく減少する。一方、我々は、ネトリンの局在異常とガイダンス異常を示す線虫変異体を単離した。これらの知見は、グルタミン酸受容体やガイダンス分子の局在制御が、細胞移動や神経回路形成にわたる様々な神経発生のプロセスにおいて重要な役割を果たすことを示す。

研究成果

• [雑誌論文] Genes Required for Cellular UNC-6/Netrin Localization in Caenorhabditis elegans. (2010)
  • 著者名/発表者名: Asakura T, Waga N, Ogura KI, Goshima Y.
  • 雑誌名: (in press)
• [雑誌論文] Protein phosphatase 2A cooperates with the autophagy-related kinase UNC-51 to regulate axon guidance in Caenorhabditis elegans. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ogura K, Okada T, Mitani S, Gengyo-Ando K, Baillie DL, Kohara Y, Goshima Y.
  • 雑誌名: Development 137 ページ: 1657-1667
• [雑誌論文] Protein tyrosine phosphatase SHP2 is involved in Semaphorin 4D-induced axon repulsion. (2009)
  • 著者名/発表者名: Fuchikawa T, Nakamura F, Fukuda N, Takei K, Goshima Y.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 385 ページ: 6-10
• [雑誌論文] Semaphorin3A signaling mediated by Fyn-dependent tyrosine phosphorylation of collapsin response mediator protein 2 at tyrosine 32. (2009)
  • 著者名/発表者名: Uchida Y, Ohshima T, Yamashita N, Ogawara M, Sasaki Y, Nakamura F, Goshima Y.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 284(40) ページ: 27393-27401
• [雑誌論文] Increased proximal bifurcation of CA1 pyramidal apical dendrites in sema3A mutant mice. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nakamura F, Ugajin K, Yamashita N, Okada T, Uchida Y, Taniguchi M, Ohshima T, Goshima Y.
  • 雑誌名: J Comp Neurol 516 ページ: 360-375
• [雑誌論文] Cyclic GMP-gated CNG channels function in Sema3A-induced growth cone repulsion. (2008)
  • 著者名/発表者名: Togashi K, von Schimmelmann MJ, Nishiyama M, Lim CS, Yoshida N, Yun B, Molday RS, Goshima Y, Hong K.
  • 雑誌名: Neuron l58 ページ: 694-707
• [雑誌論文] Semaphorin3A alleviates skin lesions and scratching behavior in NC/Nga mice, an atopic dermatitis model. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi J, Nakamura F, Aihara M, Yamashita N, Usui H, Hida T, Takei K, Nagashima Y, Ikezawa Z, Goshima Y.
  • 雑誌名: J Invest Dermatol 128 ページ: 2842-2849
• [雑誌論文] A selective Sema3A inhibitor enhances regenerative responses and functional recovery of the injured spinal cord. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kaneko S, Iwanami A, Nakamura M, Kishino A, Kikuchi K, Shibata S, Okano HJ, Ikegami T, Moriya A, Konishi O, Nakayama C, Kumagai K, Kimura T, Sato Y, Goshima Y, Taniguchi M, Ito M, He Z, Toyama Y, Okano H.
  • 雑誌名: Nat Med 12 ページ: 1380-1389
• [雑誌論文] Regulation of spine development by semaphorin3A through cyclin-dependent kinase 5 phosphorylation of collapsin response mediator protein 1. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamashita N, Morita A, Uchida Y, Nakamura F, Usui H, Ohshima T, Taniguchi M, Honnorat J, Thomasset N, Takei K, Takahashi T, Kolattukudy P, Goshima Y.
  • 雑誌名: J Neuroscience 27 ページ: 12546-12554
• [雑誌論文] UNC-6 expression by the vulval precursor cells of Caenorhabditis elegans is required for the complex axon guidance of the HSN neurons. (2007)
  • 著者名/発表者名: Asakura T, Ogura K, Goshima Y.
  • 雑誌名: Dev Biol 304 ページ: 800-810
• [雑誌論文] elegans VAB-8 and UNC-73 regulate the SAX-3 receptor to direct cell and growth-cone migrations. (2007)
  • 著者名/発表者名: Watari-Goshima N, Ogura K, Wolf FW, Goshima Y, Garriga G.C.
  • 雑誌名: Nat Neurosci 10 ページ: 169-176
• [雑誌論文] Collapsin Response Mediator Protein 1 Mediates Reelin Signaling in Cortical Neuronal Migration. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yamashita N, Uchida Y, Ohshima T, Hirai S, Nakamura F, Taniguchi M, Mikoshiba K, Honnorat J, Kolattukudy P, Thomasset N, Takei K, Takahashi T, Goshima Y.
  • 雑誌名: J. Neurosci. 26 ページ: 13357-13362
• [雑誌論文] Transient Alterations in granule cell proliferation, apoptosis and migration in post-natal developing cerebellum of CRMP1-/- mice. (2006)
  • 著者名/発表者名: Charrier E, Mosinger B, Meissirel C, AgueraM, Rogemond V, Reibel S, Salin P, Chounlamountri N, Perrot V, Belin MF, Goshima Y, Honnorat J, Thomasset N, Kolattukudy P
  • 雑誌名: Genes to Cells 11 ページ: 1337-1352
• [雑誌論文] The autophagy-related kinase UNC-51 and its binding partner UNC-14 regulate the subcellular localization of the Netrin receptor UNC-5 in Caenorhabditis elegans. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ogura K, Goshima Y.
  • 雑誌名: Development 133 ページ: 3441-3450
• [雑誌論文] A novel mouse FK-506 binding protein homolog alters growth cone morphology. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakajima O, Nakamura F, Yamashita N, Tomita Y, Saito F, Okada T, Iwamatsu A, Kondo E, Fujisawa H, Takei K, Goshima Y
  • 雑誌名: Biochem Biophys. Res. Comm. 346 ページ: 140-149
• [学会発表] Muscle disorganization mutations unc-22 and unc-15 suppress abnormal axon guidance of unc-51 mutants in C. elegans (2009)
  • 著者名/発表者名: Ogura K, Goshima Y
  • 学会等名: 第32回分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-12-11
• [学会発表] ATG-4. 2 regulates intracellular localization of UNC-5 (2009)
  • 著者名/発表者名: Asakura T, Ogura K, Waga N, Okada T, Goshima Y
  • 学会等名: 第32回分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-12-11
• [学会発表] Sema3A regulates apical dendritic growth of hippocampal CA1 pyramidal neurons (2009)
  • 著者名/発表者名: Nakamura F, Ugajin N, Yamashita M, Taniguchi M, Ohshima T, Goshima Y
  • 学会等名: 32th Japan Neuroscience Society Meeting
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-09-16
• [学会発表] Semaphorin3A drives AMPA receptor subunit GluR2 to dendrites (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamashita N, Usui H, Chen S, Goshima Y
  • 学会等名: 32th Japan Neuroscience Society Meeting
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-09-16
• [学会発表] Involvement of phosphorylation of unprimed substrates by GSK3b in Semaphorin3A-induced facilitation of axonal transport (2009)
  • 著者名/発表者名: Hida T, Takeuchi K, Usui H, Yamashita N, Goshima Y
  • 学会等名: 32th Japan Neuroscience Society Meeting
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-09-16
• [学会発表] AxinはSemaphorin3Aシグナル伝達に関わる新たな分子である (2009)
  • 著者名/発表者名: 肥田友伸, 竹内寛, 臼井洋, 山下直也, 五嶋良郎
  • 学会等名: 第120回日本薬理学会関東部会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-07-11
• [学会発表] 軸索輸送の自動解析系の確立と薬剤スクリーニングへの応用 (2009)
  • 著者名/発表者名: 蔵岡聡, 肥田友伸, 臼井洋, 竹下紗由美, 塩澤孝仁, 後藤敏行, 五嶋良郎
  • 学会等名: 第120回日本薬理学会関東部会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-07-11
• [学会発表] Genes required for localization of UNC-6/Netrin and/or UNC-5 in Caenorhabditis elegans (2009)
  • 著者名/発表者名: Asakura T, Waga N, Ogura K, Goshima Y
  • 学会等名: 17th International C. elegans Meeting
  • 発表場所: Los Angels, USA
  • 年月日: 2009-06-27
• [学会発表] CRMPs and their phosphorylation by Cdk5 regulate dendritic field organization in the cerebral cortex (2009)
  • 著者名/発表者名: Goshima Y, Uchida Y, Yamashita N, Nakamura F
  • 学会等名: 2nd Cdk5 International Symposium
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-06-26
• [学会発表] Comprehensive behavioral analysis of the crmp1 knockout mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamashita N, Takao K, Miyakawa T, Goshima Y
  • 学会等名: 2nd Cdk5 International Symposium
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-06-26
• [学会発表] Sema3A-induced axonal transport facilitates dendritic accumulation of glutamate receptor subunit GluR2/3 (2008)
  • 著者名/発表者名: Goshima Y
  • 学会等名: Annual meeting of Japan Neuroscience Society
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-07-11
• [学会発表] The role of phosphorylated CRMP2 in the memory impairment induced by Aβ(25-35) (2008)
  • 著者名/発表者名: Obara M, Yamashita N, Uchida Y, Tursun A, Nitta A, Nakamura F, Nabeshima T, Goshima Y
  • 学会等名: Annual meeting of Japan Neuroscience Society
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-07-11
• [学会発表] An automated analysis of axonal transport (2008)
  • 著者名/発表者名: Takeshita S, Shiozawa T, Usui H, Gotoh T, Goshima Y
  • 学会等名: Annual meeting of Japan Neuroscience Society
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-07-10
• [学会発表] Morphological analysis of hippocampal CA1 pyramidal neurons in Sema3A(-/-) mice (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakamura F, Ugajin K, Yamashita N, Taniguchi M, Goshima Y
  • 学会等名: Annual meeting of Japan Neuroscience Society
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-07-10
• [学会発表] The involvement of filamin in Sema3A signaling (2008)
  • 著者名/発表者名: Kumeta K, Nakayama Y, Nakamura F, Goshima Y
  • 学会等名: Annual meeting of Japan Neuroscience Society
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-07-10
• [学会発表] Abnormal Purkinje cell dendrite development in collapsing response mediator protein 5-deficient mice (2008)
  • 著者名/発表者名: Ito M, Miyazaki M, Ugajin K, Yamashita N, Nakamura F, Kolattukudy P, Goshima Y
  • 学会等名: Annual meeting of Japan Neuroscience Society
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-07-09
• [学会発表] CRMP1 regulates spine maturation through mediating Semaphorin3A signaling in vivo. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamashita N, Morita A, Uchida Y, Ohshima T, Nakamura F, Usui H, Honnorat J, Kolattukudy P, Thomasset N, Goshima Y
  • 学会等名: Annual Meeting of the Society for Neuroscience
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 20071100
• [学会発表] CRMP family proteins that regulate axon guidance, synapse maturation and cell migration (2007)
  • 著者名/発表者名: Goshima Y
  • 学会等名: 第30回日本神経科学会・第50回日本神経化学会・第17回日本神経回路学会合同大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20070900
• [学会発表] Phenotype analysis of crmp5-deficient mice (2007)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki M, Ugajin K, Yamashita N, Nakamura F, Kolattukudy P, goshima Y
  • 学会等名: 第30回日本神経科学会・第50回日本神経化学会・第17回日本神経回路学会合同大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20070900
• [学会発表] LET-92, a catalytic subunit of protein phosphatase 2A negatively regulates the autophagy related kinase UNC-51 on axon guidance of DD/VD motor neurons (2007)
  • 著者名/発表者名: Ogura K, Mitani S, Gengyo-Ando K, Baillie DL, Kohara Y, Goshima Y
  • 学会等名: 16th International C. elegans Meeting
  • 発表場所: Los Angels
  • 年月日: 20070600
• [学会発表] CDK5 regulates axon guidance, synapse maturation and cell migration through phosphorylation of the CRMP family proteins. (2007)
  • 著者名/発表者名: Goshima Y
  • 学会等名: The Croucher Symposium, "The role of Cdk5 in Neuronal development, synaptic plasticity and neurodegenerative diseases"
  • 発表場所: Hong Kong
  • 年月日: 20070100
• [学会発表] The autophagy-related kinase UNC-51 and its binding partner UNC-14 regulate the subcellular localization of the netrin receptor UNC-5 in C aenorhabditis elegans. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ogura K, Goshima Y
  • 学会等名: Axon Guidance, Synaptogenesis & Neural Plasticity, Cold Spring Harbor Laboratory Meeting
  • 発表場所: New York
  • 年月日: 20060900
• [学会発表] Axonal transport elicited by axon guidance molecules. (2006)
  • 著者名/発表者名: Goshima Y
  • 学会等名: 第29回神経科学会, シンポジウム「神経軸索の伸長とガイダンスメカニズム」招待講演
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20060700
• [学会発表] The vulval precursor cells of C. elegans supply Netrin/UNC-6 for the proper axon guidance of the HSN neurons. (2006)
  • 著者名/発表者名: Asakura T, Ogura K, Goshima Y
  • 学会等名: 第29回神経科学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20060700
• [学会発表] Sema3A drives AMPA receptor subunit GluR2 to dendrite. 20th IUBMB International Congress of Biochemistry and Molecular Biology and 11th FAOBMB Congress (2006)
  • 著者名/発表者名: Usui H, Yamamoto H, Iizuka A, Shouji M, Yamashita N, Taniguchi M, Nakamura F, Takei K, Goshima Y
  • 学会等名: 第79回日本生化学会&第29回日本分子生物学会合同国際大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20060600
• [学会発表] C. elegansにおける軸索ガイダンス制御分子unc-51, unc-14変異体からの抑制変異体の分離. (2006)
  • 著者名/発表者名: 松岡宏, 小倉顕一, 五嶋良郎
  • 学会等名: 第79回薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20060300
• [学会発表] Semaphorin3Aはシグナル伝達に関与する分子の軸索内輸送を選択的に亢進する. (2006)
  • 著者名/発表者名: 山下直也, 後藤泰一郎, 臼井洋, 山本藍子, 佐々木幸生, 中村史雄, 竹居光太郎, 五嶋良郎
  • 学会等名: 第79回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20060300
• [学会発表] The vulval precursor cells of C. elegans supply Nertrin/UNC-6 for the proper axon guidance of HSN neurons. (2006)
  • 著者名/発表者名: 朝倉太郎, 小倉顕一, 五嶋良郎
  • 学会等名: 第79回薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20060300
• [学会発表] Plexin-A4と相互作用する新規FK506結合タンパク質の同定とそのSemaphorin情報伝達における役割 (2006)
  • 著者名/発表者名: 中島央美, 須藤文和, 岩松明彦, 近藤英作, 藤澤肇, 五嶋良郎, 中村史雄
  • 学会等名: 第79回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20060300
• [学会発表] 反発性ガイダンス分子による軸索伸長制御機構 (2006)
  • 著者名/発表者名: 五嶋良郎
  • 学会等名: 第111回日本解剖学会総会
  • 発表場所: 相模原
  • 年月日: 20060300
• [学会発表] an actin-binding protein, participates in the Semaphorin3A signaling through the interaction with collapsing response mediator proteins (2006)
  • 著者名/発表者名: Kumeta K, Nakayama Y, Kuramata E, Yamane M, Yamashita N, Uchida Y, Gengyo-Ando K, Mitani S, Ogura K, Nakamura F, Goshima Y, Filamin A
  • 学会等名: 52th Japan Neurochemical Society Meeting
  • 発表場所: 伊香保
  • 年月日: 2006-06-22
• [図書] Tanpakushitsu Kakusan Koso.(Role of Cdk5 in axon guidance and synapse development) (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamashita N, Nakamura F, Goshima Y.
  • 総ページ数: 802-807
• [図書] CRMP family protein: Novel targets for Cdk5 that regulates axon guidance, synapse maturation, and cell migration. In Cyclin Dependent Kinase 5(ed by Nancy Y Ip, Li-Huei Tsai) (2008)
  • 著者名/発表者名: Goshima Y, Sasaki Y, Uchida Y, Yamashita N, Nakamura F.
  • 総ページ数: 313
  • 出版者: Springer
• [備考]
  • URL: http://parmac.med.yokohama-cu.ac.jp