Klotho.Nat/K+ATPase複合体が制御する生体応答システムの研究

2006 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17109004
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 鍋島 陽一 京都大学, 医学研究科, 教授 (60108024)
• キーワード: Klotho / Na+,K+ATPase / カルシウム / ホメオスタシス / 老化 / PTH / ビタミンD

研究概要

免疫沈降と質量分析によってα-Klotho結合蛋白の一つとしてNa+,K+ATPaseを見いだした。Na+,K+ATPaseの活性、及び細胞表面量を解析し、細胞外カルシウム濃度の低下に素早く応答してNa+,K+ATPaseの細胞表面へのリクルートが誘導され、Na+,K+ATPaseの機能が亢進することを確認した。この応答はα-Klothoに依存しており、Na+,K+ATPaseの細胞表面へのリクルートとα-Klotho蛋白の分泌が相関していた。α-Klotho・Na+,K+ATPase複合体はER,Golgi体で観察され、Endosome分画に蓄積しており、これらの時事実は細胞外のカルシウム濃度の低下をシグナルとしてNa+,K+ATPaseの細胞表面への移動とα-Klothoの分泌がおこることを強く示唆している。
α-Klotho蛋白はNa+,K+-ATPaseの細胞表面へのリクルートの制卸を介して腎臓でのカルシウムの再吸収、脳脊髄液へのカルシウムの輸送、PTHの分泌を制御しており、カルシウム濃度の上昇をもたらす引き金を引く。次いで、増加したカルシウムはNa+,K+-ATPaseの細胞表面へのリクルートを低下させ、腎臓でのカルシウムの再吸収、脳脊髄液へのカルシウムの輸送、PTHの分泌を抑制する。一方、α-Klotho蛋白はFGF23による1α-hydroxylaseの発現抑制を促進し、ビタミンD合成を負に制御する新たな調節回路の因子として機能している。カルシウム制御は時間軸にそった多段階の反応、複雑な相互作用によって制御されており、この複雑な仕組みにおいて、α-Klothoは全体を統御する役割を果たしている。

研究成果

• [雑誌論文] Morphological mechanism of the development of pulmonary emphysema in klotho mice. (2007)
  • 著者名/発表者名: Sato A., Hirai T., Imura A., Kita A., Iwano A., Muro S., Nabeshima Y., Suki B., Mishima M.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U 104(7) ページ: 2331-2336
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional identification of the actual and potential stem cell compartments in mouse spermatogenesis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa T., Nabeshima Y., Yoshida S.
  • 雑誌名: Dev. Cell 12 ページ: 1-12
• [雑誌論文] α-Klotho as a regulator of calcium homeostasis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Imura A., Tsuji Y., Murata M., Maeda R., Kubota K., Iwano A., Obuse C., Togashi K., Tominaga M., Kita N., Tomiyama K., Iijima J., Nabehsima Y., Fujioka M., Asato R., Tanaka S., Kojima K., Ito J., Nozaki K., Hashimoto N., Ito T., Nishio T., Uchiyama T., Fujimori T., Nabehsima Y.
  • 雑誌名: Science (In press) ページ: 2331-2336
• [雑誌論文] Blastocyst axis is specified independently of early cell lineage but aligns with the ZP shape. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kurotaki Y., Hatta K., Nakao K., Nabeshima Y., Fujimori T.
  • 雑誌名: Science (In press)
• [雑誌論文] α-Klotho;a central regulator of calcium homeostasis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nabeshima Y., Imura A.
  • 雑誌名: Am.J.Nephrology (In press)
• [雑誌論文] Impaired regulation of gonadotropin-releasing hormone leads to the atrophy of the female reproductive system in klotho-deficient mice. (2006)
  • 著者名/発表者名: Toyama R., Nabeshima Y., Tsuji Y., Fujimori T., Nabeshima Y.
  • 雑誌名: Endocrinology 147(1) ページ: 120-129
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cdk5 phosphorylates and stabilizes p27kip 1, contributing to cortical neuronal migration. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kawauchi T., Chhama K., Nabeshima Y., Hoshino M.
  • 雑誌名: Nature Cell Biol. 8(1) ページ: 17-26
• [雑誌論文] The first round of mouse spermatogenesis is a distinctive program that lacks the self-renewing spermatogonia stage. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yoshida S., SuKeno M., Nakagawa, T., Ohbo K., Nagamatsu G., Suda T., Nabeshima Y.
  • 雑誌名: Developme 133(8) ページ: 1495-1505
• [雑誌論文] Toward a better understanding of Klotho. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nabeshima Y.
  • 雑誌名: Sci. Aging Knowledge Evolution. (8):pell ページ: PMID:16672727
• [雑誌論文] Correlation between hyperphosphatemia and type II Na/Pi cotransporter activity in klotho mice. (2006)
  • 著者名/発表者名: Segawa H, Yamanaka S, Ohno Y, Onitsuka A, Shiozawa K, Aranami F, Furutani J, Tomoe Y, Ito M, Kuwahata M, Tatsumi S, Imura A, Nabeshima Y, Miyamoto KI
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol.