Klotho・Na+/K+ATPase複合体が制御する生体応答システムの研究

2007 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17109004
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 鍋島 陽一 京都大学, 医学研究科, 教授 (60108024)
• キーワード: Klotho / Na+, K+ATPase / カルシウム / ホメオスタシス / 老化 / PTH / ビタミンD / FGF23

研究概要

多彩な早期老化症状によく似た変異表現型をもつマウスを発見し、その原因遺伝子α-klothoを同定した。次いで、α-Klothoと結合する分子の解析を行い、Na+,K+ATPaseを同定し、α-Klotho・Na+,K+ATPase複合体の機能を解析し、以下の結果を得た。
α-Klothoは腎臓、上皮小体、脈絡膜においてNa+,K+ATPaseと結合しており、細胞外カルシウム濃度の低下に素早く応答してNa+,K+ATPaseの細胞表面へのリクルートが誘導され、Na+,K+ATPaseの機能が亢進した。この応答はα-Klothoに依存していた。また、Na+,K+ATPaseの細胞表面へのリクルートとα-Klotho蛋白の分泌が同時に起こり、相関していた。さらに、α-Klotho・Na+,K+ATPase複合体はER,Golgi体で観察され、Endosome分画に蓄積していた。これらの事実は細胞外のカルシウム濃度の低下を細胞表面のセンサー分子が感知し、そのシグナルがNa+,K+ATPaseの細胞表面への移動とα-Klothoの分泌を引き起こすことを強く示唆している。
α-Klotho蛋白はNa+,K+-ATPaseの細胞表面へのリクルートの制御を介して腎臓でのカルシウムの再吸収、脳脊髄液へのカルシウムの輸送、PTHの分泌を制御しており、α-Klothoはカルシウム濃度の低下にすばやく応答してカルシウム濃度の上昇をもたらす引き金を引く。次いで、増加したカルシウムはNa+,K+-ATPaseの細胞表面へのリクルートを低下させ、腎臓でのカルシウムの再吸収、脳脊髄液へのカルシウムの輸送、PTHの分泌を抑制する。一方、α-Klotho蛋白はFGF23による1α-hydroxylaseの発現抑制を促進し、ビタミンD合成を負に制御する新たな調節回路の因子として機能している。更に分泌型α-KlothoとFGF受容体の結合やFGF23との結合、フィードバック機構を解析した。
更に、α-Klotho高発現患者を発見、低カルシウム、低リン、低ビタミンD血症を示し、α-Klotho機能低下患者、あるいは、α-Klothoノックアウトマウスの症状とミラーイメージを持つことを見いだし、ヒトにおいてもα-Klothoは電解質代謝の制御因子であることを証明した。

研究成果

• [雑誌論文] The discovery of α-Klotho and FGF23 unveiled new insight into calcium homeostasis (2008)
  • 著者名/発表者名: Nabeshima Y.
  • 雑誌名: Cellular and Molecular Life Science (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] A translocation causing increased alpha-klotho level results in hypophosphatemic rickets and hyperparathyroidism. (2008)
  • 著者名/発表者名: Brownstein CA, Adler F, Nelson-Williams C, Iijima J, Li P, Imura A, Nabeshima Y, Reyes-Mugica M, Carpenter TO, Lifton RP.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 105(9) ページ: 3455-3460
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nampt/PBEF/visfatin:A new player in b cell physiology and in metabolic disease? (2007)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T., Nabeshima Y.
  • 雑誌名: Cell Metabolism 6 ページ: 341-343
  • 査読あり
• [雑誌論文] α-Klotho:a regulator that integrate calcium homeostasis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nabeshima Y., Imura H.
  • 雑誌名: Am. J. Nephrology 28(3) ページ: 455-464
  • 査読あり
• [雑誌論文] Morphological mechanism of the development of pulmonary emphysema in klotho mice. (2007)
  • 著者名/発表者名: Sato A., Hirai T., Imura A., Kita A., Iwano A., Muro S., Nabeshima Y., Suki B., Mishima M.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U 104(7) ページ: 2331-2336
  • 査読あり
• [雑誌論文] α-Klotho as a regulator of calcium homeostasis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Imura A., Tsuji Y., Murata M., Maeda R. Kubota K., Iwano A., Obuse C., Togashi K., Tominaga M., Kita N., Tomiyama K., Iijima J., Nabehsima Y., Fujioka M., Asato R., Tanaka S., Kojima K., Ito J., Nozaki K., Hashimoto N., Ito T., Nishio T., Uchiyama T., Fujimori T., Nabehsima Y.
  • 雑誌名: Science 316 ページ: 1615-1618
  • 査読あり