| 研究課題/領域番号 |
17109005
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| 研究機関 | 関西医科大学 |
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研究代表者 |
伊藤 誠二 関西医科大学, 医学部, 教授 (80201325)
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| 研究分担者 |
芦高 恵美子 関西医科大学, 医学部, 講師 (50291802)
松村 伸治 関西医科大学, 医学部, 講師 (70276393)
塚田 秀夫 浜松ホトニクス(株), 中央研究所, PETセンター長 (10393951)
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| キーワード | 神経可塑性 / 神経因性疼痛 / グルタミンNMDA酸受容体 / プロスタグランジン / 一酸化窒素 / 脊髄 / PETによる分子イメージング / 疼痛マーカーの探索 |
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| 研究概要 |
神経可塑性モデルとして神経因性疼痛の発症機序を明らかにするために、NMDA受容体、PACAP、Fynキナーゼなどのノックアウトマウスに神経因性疼痛モデルを作製し、疼痛行動を解析した。その結果、神経因性疼痛の維持にFynキナーゼによるNMDA受容体NR2BサブユニットのTyr1472のリン酸化と一酸化窒素合成酵素(nNOS)の活性化と必要であること、nNOSの細胞質から細胞膜へのトランスロケーションがnNOSの活性化に関与することがわかった。PGE_2はnNOSの活性化機構に関与し、EP1受容体を介してFynキナーゼによるNR2Bのリン酸化、EP3を介してRhoキナーゼの活性化に伴うMARCKSのリン酸化によりnNOSの活性化に関与することを明らかにした。NR2Bのリン酸化は海馬での神経可塑性と関係することが指摘されているので、NR2B Y1472Fのノックインマウスを用いて疼痛行動解析を行った。さらに、nNOSの活性化機構を生化学的に明らかにするために、電気生理学的に使用している摘出脊髄標本(大塚モデル)とNADPHジアホラーゼ活性を組み合わせて、nNOSの活性化のシグナルを解析するin situ系の確立を行った。神経可塑性に関与する機能分子の探索のため野生型マウスとこの上記のノックインマウスからシナプス後肥厚(PSD)を調製して解析すべく、1000匹を目標に繁殖を進めている。疼痛マーカーの探索を行うためにPSDだけでなく、脳脊髄液をEttan-DIGE二次元電気泳動を行い疼痛マーカーとなるタンパクの同定を進めている。さらに、PETによる疼痛の分子イメージングを行うためにサルを用いて神経因性疼痛モデルの作製を行った。
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