エピジェネティックな異常による消化器癌発生の分子機構と診断・治療への応用

2005 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17109008
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 今井 浩三 札幌医科大学, 学長 (60117603)
• 研究分担者: 豊田 実 札幌医科大学, 医学部, 講師 (70270676) ; 山本 博幸 札幌医科大学, 医学部, 助手 (40332910) ; 鈴木 拓 札幌医科大学, 医学部, 助手 (20381254) ; 遠藤 高夫 札幌医科大学, 医学部, 助教授 (40191928) ; 篠村 恭久 札幌医科大学, 医学部, 教授 (90162619)
• キーワード: 消化器癌 / 遺伝子発現 / メチル化 / 腫瘍マーカー / 分子標的

研究概要

異常メチル化により不活化されている遺伝子の網羅的解析により、RASSF2、TCF2、ACMG1、EPHB2、WIF-1を異常メチル化の新規の標的遺伝子として同定した。RASSF2の異常メチル化は大腸癌の約40%に認められ、遺伝子発現抑制に関与していた。RASSF2の異常メチル化はK-rasあるいはBRAFの変異を有する腫瘍で高頻度で認められ、Rasシグナルの活性化には、Oncogenicな変異だけでなく、シグナルを負に制御している因子の不活化が必要であることが示唆された。RASSF2を腫瘍細胞に遺伝子導入することによりアポトーシスを誘導でき、RASSF2によるRasシグナル抑制経路が治療の新しい標的として重要と考えられた。異常メチル化はゲノム上に固定した情報であり、遺伝子変異と同様癌の存在診断のマーカーとして有用と考えられる。大腸癌の早期診断に異常メチル化を利用する目的で、便からのメチル化検出を試みた。大腸癌においてRASSF2の異常メチル化を認めた症例では便でのメチルが検出され、分子マーカーとして有用な可能性が示唆された。これまで、分裂期チェックポイント遺伝子CHFRが大腸癌および胃癌において異常メチル化により不活化されていること、CHFRが異常メチル化している腫瘍細胞が微小管阻害剤であるドセタキセルに感受性が高いことを報告してきた。本年度は、CHFRがメチル化していない腫瘍細胞においても、CHFR遺伝子のノックダウンにより、微小管阻害剤であるドセタキセルの感受性を増強できることを明らかにした。今後、CHFRのユビキチン活性を阻害する薬剤がドセタキセルの効果を増強する可能性を示した。また、メチル化酵素阻害剤5-aza-dCが大腸癌、胃癌、膵癌において低酸素誘導性アポトーシスを増強すること、その機序としてBNIP3の発現誘導が関与することを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] The RAS effector RASSF2 is a novel tumor suppressor in colorectal cancer. (2006)
  • 著者名/発表者名: Akino K et al.
  • 雑誌名: Gastroenterol. 129・1 ページ: 156-169
• [雑誌論文] Poly(ADP-ribose) polymerase-1 is a component of the oncogenic T-cell factor-4/beta-catenin complex. (2006)
  • 著者名/発表者名: Idogawa M et al.
  • 雑誌名: Gastroenterol. 128・7 ページ: 1919-1936
• [雑誌論文] Comparative genome analysis identified the vitamin D receptor gene as a direct target of p53-mediated transcriptional activation. (2006)
  • 著者名/発表者名: Maruyama R. et al.
  • 雑誌名: Cancer Res. (In press)
• [雑誌論文] Genetic, epigenetic and clinicopathological features of gastric cancers with CpG island methylator phenotype and an association with Epstein-Barr virus. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kusano et al.
  • 雑誌名: Cancer 106・7 ページ: 1467-1479
• [雑誌論文] Mechanisms of inactivation of the receptor tyrosine kinase EPHB2 in colorectal tumors. (2005)
  • 著者名/発表者名: Alazzouzi H et al.
  • 雑誌名: Cancer Res. 65・22 ページ: 10170-10173
• [雑誌論文] Frequent epigenetic inactivation of Wnt inhibitory factor-1 in human gastrointestinal cancers. (2005)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi H. et al.
  • 雑誌名: Oncogene 24・53 ページ: 7946-7952
• [雑誌論文] Aberrant methylation and silencing of the BNIP3 gene in colorectal and gastric cancer. (2005)
  • 著者名/発表者名: Murai M. et al.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res. 11・3 ページ: 1021-1027
• [雑誌論文] Insulin-like growth factor I receptor blockade enhances chemotherapy and radiation responses and inhibits tumour growth in human gastric cancer xenografts. (2005)
  • 著者名/発表者名: Min et al.
  • 雑誌名: Gut 54・5 ページ: 591-600
• [雑誌論文] Morphological and transcriptional responses of untransformed intestinal epithelial cells to an oncogenic beta-catenin protein. (2005)
  • 著者名/発表者名: Naishiro et al.
  • 雑誌名: Oncogene 24・19 ページ: 3141-3153
• [雑誌論文] Tumour matrilysin expression predicts metastatic potential of stage I (pT1) colon and rectal cancers. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kurokawa S et al.
  • 雑誌名: Gut 54・12 ページ: 1751-1758
• [雑誌論文] BRAF-V600E is not involved in the colorectal tumorigenesis of HNPCC in patients with functional MLH1 and MSH2 genes. (2005)
  • 著者名/発表者名: Domingo E.
  • 雑誌名: Oncogene 24・24 ページ: 3995-3998
• [雑誌論文] Association of Ets-related transcriptional factor E1AF expression with overexpression of matrix metalloproteinases, COX-2 and iNOS in the early stage of colorectal carcinogenesis. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nosho K. et al.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 26・5 ページ: 892-999
• [雑誌論文] Aberrant methylation and silencing of the BNIP3 gene in hematopietic tumors. (2005)
  • 著者名/発表者名: Murai M. et al.
  • 雑誌名: British J.Cancer 92・6 ページ: 1165-1172
• [雑誌論文] Small interfering RNA-induced CHFR silencing sensitizes oral squamous cell cancer cells to microtubule inhibitors. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ogi K.et al.
  • 雑誌名: Cancer Biol.Ther. 4・7 ページ: 773-780
• [雑誌論文] Epigenetic inactivation of TCF2 in ovarian cancer and various cancer cell lines. (2005)
  • 著者名/発表者名: Terasawa K. et al.
  • 雑誌名: British J.Cancer 94・6 ページ: 914-921
• [雑誌論文] Upregulation of BNIP3 by 5-aza-2'-deoxycytidine sensitizes pancreatic cancer cells to hypoxia-mediated cell death. (2005)
  • 著者名/発表者名: Abe T.et al.
  • 雑誌名: J.Gsstroenterol. 40・5 ページ: 504-510
• [雑誌論文] The role of T-fimbrin in the response to DNA damage : silencing of T-fimbrin by small interfering RNA sensitizes human liver cancer cells to DNA-damaging agents. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ikeda H. et al.
  • 雑誌名: Int J Oncol. 27・4 ページ: 933-940
• [雑誌論文] Sulindac enhances the proteasome inhibitor bortezomib-mediated oxidative stress and anticancer activity. (2005)
  • 著者名/発表者名: Minami T. et al.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res. 11・14 ページ: 5248-5256
• [産業財産権] ACMG1のメチル化を指標とする胃癌の診断方法 (2005)
  • 発明者名: 今井 浩三
  • 権利者名: 札幌医科大学
  • 産業財産権番号: 特願2005-220779
  • 出願年月日: 2005-07-29