アンドロゲンとその標的因子による中枢性肥満と動脈硬化の制御の分子メカニズム

2005 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17109009
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 名和田 新 九州大学, 大学院・医学研究院, 特任教授 (10038820)
• 研究分担者: 柳瀬 敏彦 九州大学, 大学院・医学研究院, 助教授 (30239818) ; 岡部 泰二郎 九州大学, 大学病院, 助手 (40264030) ; 野村 政壽 九州大学, 大学病院, 助手 (30315080)
• キーワード: アンドロゲン受容体(AR) / レプチン / STAT3 / 肥満

研究概要

我々はアンドロゲン受容体(AR)ノックアウトオスマウス(AR(L-/Y))はエネルギー代謝の低下により晩発性肥満をきたすことを報告した(Diabetes 54,1000-8,2005)。この研究成果を背景に本研究ではARの肥満における中枢性関与とその機序を解明することをめざす。脂肪由来ホルモンのレプチンは摂食とエネルギー代謝の主要調節因子として働くが、AR(L-/Y))では、レプチンの血中濃度は増加しているにも関わらず摂食量は正常であったことから、レプチン抵抗性が存在する。本年度研究において我々はまず、成獣オスマウスの視床下部におけるAR発現を免疫組織染色にて検討した結果、ARは視床下部のArcuate Nucleus (ARC), dorsomedial nucleus (DMH), ventromedial nucleus (VMH), suprachiasmatic nuclei (SCN) and premammillary nucleus (PMV)の諸核に強い発現を認めた。この発現パターンはレプチンのそれと重複しており、レプチン支配下の中枢性エネルギー調節機構にARが関与する可能性が示唆された。一方、メスマウス視床下部諸核におけるARの発現は痕跡程度であり、正常の代謝表現型を示したARノックアウトメスマウスの臨床型を反映していると考えられた。次にARのリガンドであるdihydrotestosterone (DHT)の脳室内投与はオスマウスの食欲を一過性に抑制したことから中枢性アンドロゲンは食欲抑制性に作用すると考えられた。さらに睾丸摘出による内因性アンドロゲンの供給遮断により、レプチンの脳室内投与による食餌摂取抑制効果と体重減少効果の減少を認め、アンドロゲン-AR系の中枢性レプチンシグナルへのin vivoでの関与が明らかとなった。我々はさらにARのレプチンシグナルへの関与に関して、in vitroにおける基礎的検討も開始した。レプチンはレプチン受容体に結合し、STAT3のY705をリン酸化することによりその主要な生物作用を発揮する。興味深いことにARはDHT濃度依存性にレプチン-リン酸化STAT3の特異的標的遺伝子であるAcute Phase responsive element (APRE)の転写を促進した。また、ARはレプチン誘導性のSTAT3の転写活性化も増強した。レプチンシグナルにはSTAT3Y705リン酸化を介した経路やERK, PI3-Kinase、AMPKを介した経路も存在することから、現在、これらの経路へのアンドロゲン-ARの関与の有無も検討中である。なお、他の検討課題として、我々は脂肪分化過程におけるARの発現上昇を見出しておりその機序や意義に関する研究やARKOとApoEKOマウスとの交配による動脈硬化研究が進行中である。

研究成果

• [雑誌論文] The orphan nuclear receptor NURR1 and NGFI-B modulate aromatase gene expression in ovarian granulose cells : A possible mechanism for repression of aromatase expression upon luteinizing hormone surge (2005)
  • 著者名/発表者名: Wu Y, Ghosh S, Nishi Y, Yanase T, Nawata H, Hu Y
  • 雑誌名: Endocrinology 146 ページ: 237-246
• [雑誌論文] Ingested medium-chain fatty acids are directly utilized for the acyl modification of ghreln. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nishi Y, Hosoda H, Mori K, Kaiya H, Sato T, Fukue Y, Fukushima N, Yanase T, Nawata H, Kangawa K, Kojima M
  • 雑誌名: Endocrinology 146 ページ: 2255-2264
• [雑誌論文] Activation of peroxisome proliferator activated receptor γ and retinoid X receptor inhibits CYP19 transcription through NF-κB in ovarian granulosa cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Fan W, Yanase T, Wei L, Nomura M, Okabe T, Goto K, Harada N, Nawata H
  • 雑誌名: Endocrinology 146 ページ: 85-92
• [雑誌論文] Androgen receptor null male mice develop late-onset obesity due to decreased energy expenditure and lypolytic activity but show normal insulin sensitivity with high adiponectin secretion. (2005)
  • 著者名/発表者名: Fan W, Yanase T, Nomura M, Okabe T, Goto K, Sato T, Kawano H, Kato S, Nawata H
  • 雑誌名: Diabetes 54 ページ: 1000-1008
• [雑誌論文] Dehydroepiandrosterone negatively regulates the p38 mitogen-activated protein kinase pathway by a novel PTPN7 locus-derived transcript. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ashida K, Goto K, Zhao Y, Okabe T, Yanase T, Takayanagi R, Nomura M, Nawata H
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta 1728 ページ: 84-94
• [雑誌論文] Subtle 17α-hydroxylase/17,20-lyase deficiency with homozygous Y201N mutation in an infertile women. (2005)
  • 著者名/発表者名: Taniyama M, Tanabe M, Saito H, Ban Y, Nawata H, Yanase T
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab 90 ページ: 2508-2511
• [雑誌論文] ivotal role of proxisome proliferators-activated receptor gamma (PPAR gamma) in regulation of erythroid progenitor cell proliferation and differentiation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nagasawa E, Abe Y, Nishimura J, Yanase T, Nawata H, Muta K
  • 雑誌名: Experimental Hematology 33 ページ: 857-864
• [雑誌論文] Impaired nuclear translocation, nuclear matrix targeting, and intranuclear mobility of mutant androgen receptors carrying amino Acid substitutions in the deoxyribonucleic Acid-binding domain derived from androgen insensitivity syndrome patients (2005)
  • 著者名/発表者名: Kawate H, Wu Y, Ohnaka K, Tao RH, Nakamura K, Okabe T, Yanase T, Nawata H, Takayanagi R.
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab 90 ページ: 6162-6169
• [雑誌論文] Modulation of androgen receptor transactivation by FoxH1. A newly identified androgen receptor corepressor. (2005)
  • 著者名/発表者名: Chen G, Nomura M, Morinaga H, Matsubara E, Okabe T, Goto K, Yanase T, Zheng H, Lu J, Nawata H
  • 雑誌名: J Biol Chem. 280 ページ: 36355-36363
• [雑誌論文] INHA promoter polymorphisms are associated with premature ovarian failure. (2005)
  • 著者名/発表者名: Harris SE, Chand AL, Winship IM, Gersak K, Nishi Y, Yanase T, Nawata H, Shelling A
  • 雑誌名: Mol Hum Reprod 11 ページ: 779-784
• [雑誌論文] Identification of the functional domains of ANT-1, a novel coactivator of the androgen receptor. (2005)
  • 著者名/発表者名: Fan S, Goto K, Chen G, Morinaga H, Nomura M, Okabe T, Nawata H, Yanase T
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 341 ページ: 192-201