造血システムにおける腫瘍性幹細胞およびその悪性化に関与する遺伝子の同定

2009 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 17109010
• 研究種目: 基盤研究(S)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 赤司 浩一 九州大学, 大学院・医学研究院・病態修復内科学, 教授 (80380385)
• 研究分担者: 豊嶋 崇徳 九州大学, 大学病院, 准教授 (40284096) ; 宮本 敏浩 九州大学, 大学病院, 講師 (70343324) ; 田中 真二 東京医科歯科大学, 大学病院, 特任准教授 (30253420)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2009
• キーワード: 造血器腫瘍 / 腫瘍性幹細胞 / 急性骨髄性白血病 / 慢性リンパ性白血病

研究概要

造血器腫瘍における腫瘍性幹細胞を同定しその生物学的特性の解析を通して,腫瘍化原因の遺伝子異常の検索を試みた.急性骨髄性白血病(AML)幹細胞に特異的に発現する抗原TIM3を同定し,抗TIM3抗体がAML幹細胞に選択性が高く,正常幹細胞には影響しない理想的標的抗原であることを示した.また,AML幹細胞の生存維持には抗アポトーシ遺伝子Mcl-1が重要な役割を担っており,Mcl-1およびその上流シグナ分子FLT3,Stat5を標的とした新たな治療法開発の可能性を示した.慢性リンパ性白血病は成熟B細胞の腫瘍性疾患と想定されていたが,その発症起源を造血幹細胞に遡り,幹細胞に由来する疾患である概念を提唱した.

研究成果

• [雑誌論文] Identification of the human eosinophil lineage-committed progenitor: revision of Phenotypic definition of the human common myeloid progenitor. (2009)
  • 著者名/発表者名: Mori Y, Miyamoto T, Akashi K, et. al.
  • 雑誌名: J Exp Med 206 ページ: 183-193
• [雑誌論文] FLT3-ITD upregulates MCL-1 to promote survival of stem cells in acute myeloid leukemia via FLT3-ITD-specific STAT5 activation. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yoshimoto G, Miyamoto T, Akashi K, et. al.
  • 雑誌名: Blood 114 ページ: 5034-43
• [雑誌論文] Cyclin A is redundant in fibroblasts but essential in hematopoietic and embryonic stem cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kalaszczynska Akashi K, et. al.
  • 雑誌名: Cell 23 ページ: 352-65
• [雑誌論文] T cell leukemia/lymphoma 1 and galectin-1 regulate survival/cell death pathways in human naive and IgM+ memory B cells through altering balances in Bcl-2 family proteins. (2009)
  • 著者名/発表者名: Tabrizi SJ, Miyamoto T, Akashi K.
  • 雑誌名: J Immunol 182 ページ: 1490-9
• [雑誌論文] Infectious complications in patients receiving autologous CD34-selected hematopoietic stem cell transplantation for severe autoimmune diseases. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kohno K, Miyamoto T, Teshima T, Akashi K, et. al.
  • 雑誌名: Transplant Infect Dis 11 ページ: 318-323
• [雑誌論文] Expression of Aurora B and their alternative variant forms in hepatocellular carcinoma and the adjacent tissue. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yasen M, Tanaka S, et. al.
  • 雑誌名: Cancer Science 100 ページ: 368-74
• [雑誌論文] Surgical radiofrequency ablation for treatment of hepatocellular carcinoma: an endoscopic or open approach. (2009)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S, et. al.
  • 雑誌名: Hepatogastroenterology 56 ページ: 1169-73
• [雑誌論文] Plasmacytoid dendritic cells prime alloreactive T cells to mediate graft-versus-host disease as antigen-presenting cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Koyama M, Akashi K, Teshima T, et. al.
  • 雑誌名: Blood 113 ページ: 2088-2095
• [雑誌論文] Improved outcome of allogeneic bone marrow transplantation due to breast-feeding-induced tolerance to maternal antigens. (2009)
  • 著者名/発表者名: Aoyama K, Akashi K, Teshima T
  • 雑誌名: Blood 113 ページ: 1829-1833
• [雑誌論文] Human Flt3 is expressed at the hematopoietic stem cell and the granulocyte/monocyte progenitor stages to maintain cell survival. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kikushige Y, Miyamoto T, Akashi K, et. al.
  • 雑誌名: J Immunol 180 ページ: 7358-7367
• [雑誌論文] Antagonism of FOG-1 and GATA factors in fate choice for the mast cell lineage. (2008)
  • 著者名/発表者名: Cantor AB, Akashi K, et. al.
  • 雑誌名: J Exp Med 205 ページ: 611
• [雑誌論文] Prognosis of early hepatocellular carcinoma after hepatic resection. (2008)
  • 著者名/発表者名: Maeda T, Tanaka S, et. al.
  • 雑誌名: Hepatogastroenterology 55 ページ: 1428-32
• [雑誌論文] Strong association between frequency of intermittent inflow occlusion and transient increase in serum liver enzymes after hepatic resection. (2008)
  • 著者名/発表者名: Teramoto K, Tanaka S, et. al.
  • 雑誌名: Hepatogastroenterology 55 ページ: 636-40
• [雑誌論文] Left-sided portal hypertension caused by serous cystadenoma of the pancreas: Report of a case. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ito K, Tanaka S, et. al.
  • 雑誌名: Surgery Today 38 ページ: 184-7
• [雑誌論文] Chemotherapy-resistant human AML stem cells home to and engraft within the bone-marrow endosteal region. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa F, Miyamoto t, Akashi K, et. al.
  • 雑誌名: Nat Biotechnol 25 ページ: 1315
• [雑誌論文] Dendritic cell expression of the transcription factor T-bet regulates mast cell progenitor homing to mucosal tissue. (2007)
  • 著者名/発表者名: Alcaide P, Akashi K, et. al.
  • 雑誌名: J Exp Med 204 ページ: 431
• [雑誌論文] Distinctive expression of myelomonocytic markers and down-regulation of CD34 in acute myelogenous leukaemia with FLT3 tandem duplication and nucleophosmin mutation. (2007)
  • 著者名/発表者名: Mori Y, Miyamoto T, Teshima T, Akashi K, et. al.
  • 雑誌名: Eur J Haematol 79 ページ: 17-24
• [雑誌論文] Donor-derived thymic-dependent T cells cause chronic graft-versus-host disease. (2007)
  • 著者名/発表者名: Sakoda Y, Teshima T, et. al.
  • 雑誌名: Blood 109 ページ: 1756-1764
• [雑誌論文] Expression and physiological role of CCN4/Wnt-induced secreted protein 1 mRNA splicing variants in chondrocytes. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yanagita T, Kubota S, Kwaki H, Kawata K, Kondo S, Takano-Yamamoto T, Tanaka S, Takagawa M.
  • 雑誌名: FEBS Journal 274 ページ: 1655-6
• [雑誌論文] Characteristic gene expression induced by polyurethane foam/spheroid culture of hepatoma cell line, Hep G2 as a promising cell source for bioartificial liver. (2007)
  • 著者名/発表者名: Shimada M, Tanaka S, et. al.
  • 雑誌名: Hepatogastroenterology 54 ページ: 814-20
• [雑誌論文] Fetal tolerance to maternal antigens improves the outcome of allogeneic bone marrow transplant by a CD4+CD25+ T cell-dependent mechanism. (2006)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka K, Teshima T, et. al.
  • 雑誌名: Blood 107 ページ: 404-409
• [雑誌論文] Lymphoid cell growth and transformation are suppressed by a key regulatory element of the gene encoding PU. 1. (2006)
  • 著者名/発表者名: Rosenbauer F, Akashi K, et. al.
  • 雑誌名: Nat Genet 38 ページ: 27
• [雑誌論文] C/EBPbeta is required for 'emergency' granulopoiesis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Hirai H, Akashi K, et. al.
  • 雑誌名: Nat Immunol 7 ページ: 732
• [雑誌論文] Oncogenic K-ras cooperates with PML-RARalpha to induce an acute promyelocytic leukemia-like disease. (2006)
  • 著者名/発表者名: Chan IT, Akashi K, et. al.
  • 雑誌名: Blood 108 ページ: 1708
• [雑誌論文] The order of expression of transcription factors directs hierarchical specification of hematopoietic lineages. (2006)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki H, et al, Akashi K.
  • 雑誌名: Gene and Dev 20 ページ: 3010
• [雑誌論文] Induction of Angiopoietin-2 gene expression by COX-2: A novel role for COX-2 inhibitors during hepatocarcinogenesis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S, et. al.
  • 雑誌名: J Hepatology 44 ページ: 233-5
• [雑誌論文] MLL-CBP targets granulocyte/macrophage progenitors and initiates leukemogenesis in a murine model of human t(11;16). (2005)
  • 著者名/発表者名: Wang J, Akashi K, et. al.
  • 雑誌名: EMBO J 26 ページ: 368
• [雑誌論文] Obligate role of anti-apoptotic MCL-1 in the survival of hematopoietic stem cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Opferman JT, Akashi K, et. al.
  • 雑誌名: Science 307 ページ: 1101
• [雑誌論文] Autoregulation of the transcription factor PU. 1 by an upstream regulatory element. (2005)
  • 著者名/発表者名: Okuno Y, Akashi K, et. al.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 25 ページ: 2832
• [雑誌論文] Identification of eosinophil lineage-committed progenitors in the murine bone marrow. (2005)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki H, et al, Akashi K.
  • 雑誌名: J Exp Med 201 ページ: 1891
• [雑誌論文] Distinct and indispensable roles of PU. 1 in maintenance of stem cells and their differentiation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki H, et al, Akashi K.
  • 雑誌名: Blood 106 ページ: 1590
• [雑誌論文] Potential autoregulation of transcription factor PU. 1 by an upstream regulatory element. (2005)
  • 著者名/発表者名: Okuno Y, Akashi K, et. al.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 25 ページ: 2832
• [雑誌論文] Development of functional human blood and immune systems in NOD/SCID/ IL2 receptor (gamma) chain (null) mice. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa F, Miyamoto T, Akashi K, et. al.
  • 雑誌名: Blood 106 ページ: 1565
• [雑誌論文] The complex cartography of stem cell commitment. (2005)
  • 著者名/発表者名: Akashi K, et. al.
  • 雑誌名: Cell 121 ページ: 160-2
• [雑誌論文] Developmental checkpoints of the basophil/mast cell lineages in adult murine hematopoiesis. (2005)
  • 著者名/発表者名: Arinobu Y, Akashi K, et. al.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 102 ページ: 18105-10
• [雑誌論文] Stimulation of host NKT cells by synthetic glycolipid regulates acute graft-versus-host disease by inducing Th2 polarization of donor T cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto D, Teshima T, et. al.
  • 雑誌名: J Immunol 174 ページ: 551-556
• [雑誌論文] Both perforin and Fas ligand are required for the regulation of alloreactive CD8+ T cells during acute graftversus-host disease. (2005)
  • 著者名/発表者名: Maeda Y, Teshima T, et. al.
  • 雑誌名: Blood 105 ページ: 2023-2027
• [雑誌論文] Impact of HLA mismatch on graft-versus-host disease and graft failure after reduced intensity conditioning allogeneic hematopoietic stem cell transplantation from related donors. (2005)
  • 著者名/発表者名: Teshima T, et. al.
  • 雑誌名: Br J Haematol 130 ページ: 575-587
• [学会発表] GVHDとGVL. (2009)
  • 著者名/発表者名: 豊嶋崇徳
  • 学会等名: 第71回日本血液学会総会(教育講演)
  • 発表場所: 日京都
  • 年月日: 2009-10-23
• [学会発表] 急性骨髄性白血病に対する自家移植の位置付け(シンポジウム). (2009)
  • 著者名/発表者名: 宮本敏浩
  • 学会等名: 第71回日本血液学会総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-10-23
• [学会発表] Stem cells in hematological malignancies(シンポジウム). (2009)
  • 著者名/発表者名: 赤司浩一
  • 学会等名: 第68回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-10-01
• [学会発表] 末梢血幹細胞移植. (2009)
  • 著者名/発表者名: 豊嶋崇徳
  • 学会等名: 第57回日本輸血・細胞治療学会総会
  • 発表場所: 埼玉
  • 年月日: 2009-05-28
• [学会発表] Aurora kinase B pathway as a novel molecular target in invasive hepatocellular carcinoma. (2009)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S, et. al.
  • 学会等名: 100th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research
  • 発表場所: Denver, USA
  • 年月日: 2009-04-20
• [学会発表] 非血縁ドナーに対するG-CSF動員末梢血幹細胞採取とフォローアップ(シンポジウム). (2009)
  • 著者名/発表者名: 豊嶋崇徳
  • 学会等名: 第31回日本造血細胞移植学会総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2009-02-05
• [学会発表] Basic and clinical researches in hematopoietic stem cell transplantation: Joint symposium with Korean Society of Hematology. (2008)
  • 著者名/発表者名: Teshima T
  • 学会等名: 第70回日本血液学会総会(シンポジウム)
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2008-10-10
• [学会発表] Hematopoietic lineage commitment. (2007)
  • 著者名/発表者名: Akashi k.
  • 学会等名: Lund stem cell symposia
  • 発表場所: Sweden
  • 年月日: 2007-12-18
• [学会発表] 肝癌のトランスレーショナルリサーチ(シンポジウム). (2007)
  • 著者名/発表者名: 田中真二
  • 学会等名: 第45回日本癌治療学会総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2007-10-24
• [学会発表] GVHDとGVLのメカニズムの再考察. (2007)
  • 著者名/発表者名: 豊嶋崇徳
  • 学会等名: 第69回日本血液学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-10-11
• [学会発表] 造血機構の破綻と発がん(シンポジウム). (2007)
  • 著者名/発表者名: 赤司浩一
  • 学会等名: 第66回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-10-04
• [学会発表] Kineage pathways of mast cells and basophils in vivo. (2007)
  • 著者名/発表者名: Akashi k.
  • 学会等名: Keystone Symposium
  • 発表場所: USA
  • 年月日: 2007-01-20
• [図書] Lymphoid lineage fate decision of hematopoietic stem cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Akashi K.
  • 総ページ数: 18-25
  • 出版者: Ann N Y Acad Sci
• [図書] Origin of basophils and mast cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Arinobu Y, Akashi K.
  • 総ページ数: 21-8
  • 出版者: Allergol Int
• [図書] Chronic graft-versus-host disease: How can we release Prometheus (2008)
  • 著者名/発表者名: Teshima T, et. al.
  • 総ページ数: 142-150
  • 出版者: Biol Blood Marrow Transplant
• [図書] Hematopoietic developmental pathways: on cellular basis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki H, Akashi K.
  • 総ページ数: 6687-96
  • 出版者: Oncogene
• [図書] Myeloid lineage commitment from the hematopoietic stem cell. (2007)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki H, Akashi K.
  • 総ページ数: 726-740
  • 出版者: Immunity
• [図書] Cartography of hematopoietic stem cellcommitment dependent upon a reporter for transcription factor activation. (2007)
  • 著者名/発表者名: Akashi K.
  • 総ページ数: 76-81
  • 出版者: Ann N Y Acad Sci
• [図書] Immunity (2006)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki H, Akashi K.
  • 総ページ数: 697-700
  • 出版者: Thymus exclusivity: all the right conditions for T cell.
• [図書] Impact of fetal-maternal tolerance in hematopoietic stem cell transplantation (2006)
  • 著者名/発表者名: Teshima T, et. al.
  • 総ページ数: 165-172
  • 出版者: Arch Immunol Ther Exp
• [図書] Lineage Promiscuous expression of transcription factors in normal hematopoiesis (2005)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto T, Akashi K.
  • 総ページ数: 361-7
  • 出版者: Int J Hematol
• [図書] Fetal-matenal microchimerism: impact on hematopoietic stem cell transplantation (2005)
  • 著者名/発表者名: Ichinohe T, Teshima T, et. al.
  • 総ページ数: 546-552
  • 出版者: Curr Opin Immunol
• [図書] CCN4 and CCN6 varinats in Wnt-inducible signaling pathway. in CCN proteins: A new family of cell growth and differentiation regulators, ed. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S.
  • 総ページ数: 293-304
  • 出版者: Imperial College Press, London
• [備考]
  • URL: http://www.1nai.med.kyushu-u.ac.jp/
• [備考]
  • URL: http://www.med.kyushu-u.ac.jp/idenshi/