| 研究課題/領域番号 |
17109012
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| 研究機関 | 慶應義塾大学 |
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研究代表者 |
天谷 雅行 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (90212563)
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| 研究分担者 |
小安 重夫 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (90153684)
桑名 正隆 慶應義塾大学, 医学部, 准教授 (50245479)
石河 晃 慶應義塾大学, 医学部, 准教授 (10202988)
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| キーワード | 自己免疫 / 自己抗体 / モデルマウス / 天疱瘡 / カドヘリン / 免疫寛容 / 皮膚疾患 / 細胞接着 |
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| 研究概要 |
本研究の目的は、自己免疫疾患における世界基準となる独自の系を構築し、生理的条件下で、臓器特異的自己免疫性疾患の標的抗原に対する免疫寛容獲得機構を解明することである。デスモグレイン3(Dsg3)に対するlgG自己抗体により水疱、びらんが生じる尋常性天疱瘡をモデル疾患としている。平成20年度は、Dsg3に対する免疫寛容機構を包括的に解析するために、Dsg3反応性T細胞クローンの中で、同一のペプチド(Dsg3_<301-315>)を認識するが高親和性と低親和性を示すT細胞受容体(TCR)および他のペプチドを認識する3種のTCRを選出し、それぞれ3種のDsg3TCR-Tgマウスの作成をほぼ完了した。T細胞発生過程におけるTCR発現時期が生理的発現時期に近いTgマウスを選別するために、胸腺内でCD^-CD8^-(double negative)T細胞のなかで、CD44,CD25の発現パターンからDN4(double negative後期)においてTCRβの発現が細胞表面に認められるラインを選択した。Rag^2<-/->-Dsg3T-TCR-Tgマウスでは自己反応性T細胞が胸腺で負の選択を受けるが、Dsg3T-TCR-Tgマウスでは、胸腺での負の選択を逃れて末梢リンパ組織で認められ、かつDsg3ペプチドへの反応性を維持し、不活化されていなかいことを確認した。レトロウィルスベクターを用いて得られた自己反応性TCR群を種々のリンパ球サブセットに発現させることに成功し、Dsg3^<-/->マウスB細胞とともに移植することにより、疾患モデルの再構築を試みた。また、B6バックのDsg3^<-/->マウスにDsg3+皮膚(野生型皮膚)を移植後、そのレシピエントマウスのリンパ球をRag2^<-/->マウスに移植すると、抗体産生のみならず、表皮にCD4^+あるいはCD8^+T細胞が浸潤し、表皮細胞のapoptosisを誘導され、抗プラキン抗体が産生されることを確認した。皮膚移植マウスは、腫瘍随伴性天疱瘡の表現型を誘導する可能性が示唆された。Dsg3というひとつの抗原に対する様々なCD4+T細胞の機能を総合的に解析できる系を確立しつつある。
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