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2008 年度 実績報告書

脱髄性神経損傷に起因する難治性神経因性疼痛の治療標的分子の同定

研究課題

研究課題/領域番号 17109015
研究機関長崎大学

研究代表者

植田 弘師  長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (00145674)

研究分担者 澄川 耕二  長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (60028660)
井上 誠  長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 准教授 (60380987)
藤田 亮介  長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助教 (70380855)
キーワードリゾホスファチジン酸 / 神経因性疼痛 / WGAトランスジーン法 / 脊髄損傷 / LPA de novo合成 / 線維筋痛症 / Mass imaging / 脱髄
研究概要

本研究は難治性の神経因性疼痛の分子基盤を解明するため、神経因性疼痛の原因分子として発見したリゾホスファチジン酸(LPA)による脱髄とそれに伴う可塑的変調機構を明らかにすることを主題としている。本年度は、神経損傷短時間後にLPAがde novo合成されることにっいて詳細な研究を行った。特異的抗体が入手困難なLPAを定量的に測定するためにMALDI-TOF-MAS装置を用いて、nano-structure assisted laser desorption/ionization(NALDI)-TOF-MS解析の確立を行った。LPA1受容体発現細胞におけるバイオアッセイとの比較を行い、またLPA1拮抗薬を用いた薬理学的研究を経て、坐骨神経傷害後約1-2時間後をピークとして脊髄後角と後根にLPC産生が生じることを明らかにし、オートタキシンによりさらに代謝されてLPAとなり、異常痛を発揮することが明らかになった。さらに特徴的な事実としてMass-imagingにも成功し、脊髄後角におけるLPC産生の可視化に成功した。ついで、LPAによる脱髄機としてミエリンタンパク質の分解機構について解明し、その阻害剤による神経因性疼痛抑制効果も確認した。WGAと蛍光蛋白質の融合蛋白質をcre-1oxPシステムにより発現するトランスジェニックマウスを用いて、レンチウイルスによる知覚神経末端部へのCre遺伝子の導入により、後根神経節細胞と脊髄後角神経細胞における蛍光シグナルの確認に成功した。中枢性の慢性疼痛については脊髄損傷、視床痛、冷温繰り返しストレスモデルを確立した。特に後者においては既存治療薬の有効性を動物実験で初めて証明した。予備検討であるが、LPA1受容体シグナルが関与することも明らかにできた。脳における責任部位の特定もでき、末梢性と中枢性疼痛の共通点が明らかになった。

  • 研究成果

    (39件)

すべて 2009 2008

すべて 雑誌論文 (14件) (うち査読あり 11件) 学会発表 (24件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] Curcumin blocks chronic morphine analgesic tolerance and brain-derived neurotrophic factor upregulation2009

    • 著者名/発表者名
      Yosuke Matsushita
    • 雑誌名

      Neuroreport 20

      ページ: 63-68

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Mechanisms underlying morphine analgesic tolerance and dependence2009

    • 著者名/発表者名
      Hiroshi Ueda
    • 雑誌名

      Frontiers in Bioscience (In press)(掲載確定)

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Profiling of BoNT/C3-reversible gene expression induced by lysophosphatidic acid ephrinB1 gene up-regulation underlying neuropathic hyperalgesia and allodynia2009

    • 著者名/発表者名
      Hitoshi Uchida
    • 雑誌名

      Neurochemistry International 54

      ページ: 215-221

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Evidence for lysophosphatidic acid 1 receptor signaling in the early phase of neuropathic pain mechanisms in experiments using Ki-16425, a lysophosphatidic acid 1 receptor antagonist2009

    • 著者名/発表者名
      Lin Ma
    • 雑誌名

      Journal of Neurochemistry 109

      ページ: 603-610

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Peripheral mechanisms of neuropathic pain-involvement of lysophosphatidic acid receptor-mediated demyelination2008

    • 著者名/発表者名
      Hiroshi Ueda
    • 雑誌名

      Molecular Pain 4

      ページ: 11

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Lysophosphatidylcholine induces neuropathic pain through an action of autotaxin to generate lysophosphatidic acid2008

    • 著者名/発表者名
      Makoto Inoue
    • 雑誌名

      Neuroscience 152

      ページ: 296-298

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Pharmacological switch in Abeta-fiber stimulation-induced spinal transmission in mice with partial sciatic nerve injury2008

    • 著者名/発表者名
      Misaki Matsumoto
    • 雑誌名

      Molecular Pain 4

      ページ: 25

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Lysophosphtidic acid-induced membrane ruffling and brain-derived neurotropic factor gene expression are mediated by ATP release in primary microglia2008

    • 著者名/発表者名
      Ryousuke Fujita
    • 雑誌名

      Journal of Neurochemistry 107

      ページ: 152-160

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Involvement of LPA1 receptor signaling in the reorganization of spinal input through Abeta-fibers in mice with partial sciatic nerve injury2008

    • 著者名/発表者名
      Xie Weijiao
    • 雑誌名

      Molecular Pain 4

      ページ: 46

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Prolonged ganapentin analgesia in an experimental mouse model of fibromyalgia2008

    • 著者名/発表者名
      Michiko Nishiyori
    • 雑誌名

      Molecular Pain 4

      ページ: 52

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Simultaneous stimulation of spinal NK1 and NMDA receptors produces LPC which undergoes ATX-mediated conversion to LPA, an initiator of neuropathic pain2008

    • 著者名/発表者名
      Makoto Inoue
    • 雑誌名

      Journal of Neurochemistry 107

      ページ: 1556-1565

    • 査読あり
  • [雑誌論文] ニューロメーターを用いた新しい知覚線維選択的侵害受容評価法2008

    • 著者名/発表者名
      植田弘師
    • 雑誌名

      日薬理雑誌 131

      ページ: 367-371

  • [雑誌論文] 疼痛疾患とオピオイド受容体遺伝子発現のエピジェネティック制御機構2008

    • 著者名/発表者名
      植田弘師
    • 雑誌名

      ペインクリニック 29

      ページ: 315-322

  • [雑誌論文] 脱髄性神経因性疼痛におけるLPAの役割2008

    • 著者名/発表者名
      植田弘師
    • 雑誌名

      医学のあゆみ

      ページ: 16-22

  • [学会発表] エピジェノミクス制御物質クルクミンによるモルヒネ耐性抑制とBDNF産生制御2009

    • 著者名/発表者名
      植田弘師
    • 学会等名
      日本薬学会第129年会
    • 発表場所
      京都
    • 年月日
      2009-03-27
  • [学会発表] モルヒネ鎮痛耐性の形成初期における脳責任領域PAGでのミクロクリア活性化2009

    • 著者名/発表者名
      松下洋輔
    • 学会等名
      日本薬学会第129年会
    • 発表場所
      京都
    • 年月日
      2009-03-27
  • [学会発表] The de novo biosynthesis of lysophosphatidic acid (LPA), an initiator of neuropathic pain, following intense stimulation of primary afferent fiber2009

    • 著者名/発表者名
      井上 誠
    • 学会等名
      第82回日本薬理学会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2009-03-16
  • [学会発表] Profiling of pain-related genes induced by lysophosphatidic acid, an initiator of neuropathic pain2009

    • 著者名/発表者名
      内田仁司
    • 学会等名
      第82回日本薬理学会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2009-03-16
  • [学会発表] Autotaxin, a synthetic enzyme of lysophosphatidic acid (LPA) from lysophosphatidylcholine (LPC), initiates the sciatic nerve injury-induced neuropathic pain2008

    • 著者名/発表者名
      Makoto Inoue
    • 学会等名
      Society for Neuroscience
    • 発表場所
      Washington D. C
    • 年月日
      2008-11-17
  • [学会発表] Microglia acivation is related to the initiation of morphine analgesic tolerance2008

    • 著者名/発表者名
      Yousuke Matsushita
    • 学会等名
      Society for Neuroscience
    • 発表場所
      Washington D. C
    • 年月日
      2008-11-16
  • [学会発表] プロサイモシン・アルファによるPKCβを介した虚血神経ネクローシス抑制とPET解析2008

    • 著者名/発表者名
      藤田亮介
    • 学会等名
      第114会日本薬理学会近畿部会
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2008-11-14
  • [学会発表] Experimental Models for Thalamic Pain and Fibromyalgia2008

    • 著者名/発表者名
      Hiroshi Ueda
    • 学会等名
      13TH CONGRESS OF THE ASIA PACIFIC LEAGUE OF ASSOCIAIIONS FOR RHEUMATOLOGY
    • 発表場所
      Yokohama
    • 年月日
      2008-09-25
  • [学会発表] Experimental fibromyalgia model and its characterization including gender difference2008

    • 著者名/発表者名
      Miroshi Ueda
    • 学会等名
      13TH CONGRESS OF THE ASIA PACIFIC LEAGUE OF ASSOCIATIONS FOR FHEUMATOLOGY
    • 発表場所
      Yokohama
    • 年月日
      2008-09-24
  • [学会発表] Intermittent cold stress causes a long-term allodynia and hyperalgesia in mice, a model for generalized chronic pain syndrome or fibromyalgia2008

    • 著者名/発表者名
      Hiroshi Ueda
    • 学会等名
      International Conference on Fatigue Science 2008
    • 発表場所
      Okinawa
    • 年月日
      2008-09-04
  • [学会発表] 脳梗寒時の胴保護に働くネクローシス抑制タンパク質、プロサイモシンアルフアの発見とその機能解明2008

    • 著者名/発表者名
      植田弘師
    • 学会等名
      第6回鹿児島ニューロフォーラム
    • 発表場所
      鹿児島
    • 年月日
      2008-07-22
  • [学会発表] Nicotine analgesia and primary afferent cholinergic neuron2008

    • 著者名/発表者名
      Misaki Matsumoto
    • 学会等名
      Asian Pain 2008 (第30回日本疼痛学会)
    • 発表場所
      福岡
    • 年月日
      2008-07-20
  • [学会発表] Sustained central sensitization of pain following lysophosphatidic acid injection into thalamus2008

    • 著者名/発表者名
      Hiroshi Ueda
    • 学会等名
      AsianPain2008
    • 発表場所
      Fukuoka
    • 年月日
      2008-07-19
  • [学会発表] 化学寮法に伴う神経因性疼痛のメカニズム2008

    • 著者名/発表者名
      植田弘師
    • 学会等名
      第41回日本整形外科学会 骨・軟部腫瘍学術集会
    • 発表場所
      浜松
    • 年月日
      2008-07-18
  • [学会発表] Autotaxin mediates the induction of nerve-injured neuropathic pain through the synthetic enzymic action for lysophosphatidic acid (LPA)2008

    • 著者名/発表者名
      Lin Ma
    • 学会等名
      Asian Pain 2008
    • 発表場所
      Fukuoka
    • 年月日
      2008-07-18
  • [学会発表] Lysophosphatidylcholine (LPC)hydrolyzed by autotoxin/ATX into lysophosphatidic acid (LPA), induces neuropathic pain through LPA1 receptor2008

    • 著者名/発表者名
      Weijiao Xie
    • 学会等名
      Asian Pain 2008
    • 発表場所
      Fukuoka
    • 年月日
      2008-07-18
  • [学会発表] Lack of the evidence for nerve injury-specific ERK phosphorylation through Aβ-fiber in spinal neurons of LPA1 receptor-knock out mice2008

    • 著者名/発表者名
      Misaki Matsumoto
    • 学会等名
      Asian Pain 2008
    • 発表場所
      Fukuoka
    • 年月日
      2008-07-18
  • [学会発表] Microglia activation is involved in the initiation of morphine analgesic tolerance2008

    • 著者名/発表者名
      Saori Yonekubo
    • 学会等名
      INRC
    • 発表場所
      Charleston, SC
    • 年月日
      2008-07-14
  • [学会発表] DIFFERENTIAL EXPRESSION OF BDNF TRANSCRIPTOMES IN MORPHINE-PRIMED MICROGLIA2008

    • 著者名/発表者名
      Michiko Horiguchi
    • 学会等名
      INRC
    • 発表場所
      Charleston, SC
    • 年月日
      2008-07-14
  • [学会発表] Intra-thalamus injection of LPA induces long-lasting mechanical allodynia, thermal hyperalgesia and hypersensitization of myelinated A-fiber2008

    • 著者名/発表者名
      Jun Nagai
    • 学会等名
      Neuroscience 2008
    • 発表場所
      Tokyo
    • 年月日
      2008-07-10
  • [学会発表] Critical time period for lysophosphatidic acid (LPA)-signaling in nerve injury-typed neuropathic pain2008

    • 著者名/発表者名
      Lin Ma
    • 学会等名
      Neuroscience 2008
    • 発表場所
      Tokyo
    • 年月日
      2008-07-10
  • [学会発表] Autotaxin, a synthetic enzyme of lysophosphatidic acid (LPA) from lysophosphatidylcholine (LPC), mediates the induction of nerve-injured neuropathic pain2008

    • 著者名/発表者名
      Weijiao Xie
    • 学会等名
      Neuroscience 2008
    • 発表場所
      Tokyo
    • 年月日
      2008-07-10
  • [学会発表] Prothymosin-alpha as a novel anti-ischemic neuroprotective protein2008

    • 著者名/発表者名
      Hiroshi Ueda
    • 学会等名
      Neuroscience2008
    • 発表場所
      Tokyo
    • 年月日
      2008-07-09
  • [学会発表] リゾホスファチジン酸受容体と神経因性疼痛2008

    • 著者名/発表者名
      植田弘師
    • 学会等名
      第5回GPCR研究会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2008-05-09
  • [図書] 慢性疼痛の理解と医療連携2008

    • 著者名/発表者名
      植田弘師
    • 総ページ数
      81-89
    • 出版者
      真興交易

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公開日: 2010-06-11   更新日: 2016-04-21  

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