脱髄性神経損傷に起因する難治性神経因性疼痛の治療標的分子の同定

2009 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 17109015
• 研究種目: 基盤研究(S)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 麻酔・蘇生学
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 植田 弘師 長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (00145674)
• 研究分担者: 澄川 耕二 長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (60028660) ; 井上 誠 長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 准教授 (60380987) ; 藤田 亮介 長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助教 (70380855) ; 内田 仁司 長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 技術補佐員 (30549621)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2009
• キーワード: 脳・神経 / 脂質 / 神経因性疼痛 / 脱髄 / 神経回路

研究概要

神経損傷に伴う難治性の神経因性疼痛の分子機構解明において、リゾホスファチジン酸(LPA)をめぐる治療標的分子の同定に成功した。主たる働きは知覚神経と脊髄後角におけるLPAの逆行性シグナルとしての脱髄や遺伝子発現制御とLPA合成を介する疼痛増強する機構である。脊髄内におけるLPA誘発性のミクログリア活性化、上位脳における同様なフィードフォワード機構、疼痛制御遺伝子発現のエピジェネティクス性増幅制御の存在など、新しい視点に立った創薬基礎を築いた。

研究成果

• [雑誌論文] Epigenetic gene silencing underlies C-fiber dysfunctions in neuropathic pain. (2010)
  • 著者名/発表者名: Uchida H, Ma L, Ueda H.
  • 雑誌名: J Neurosci 30(13) ページ: 4806-14
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evidence for De Novo Synthesis of Lysophosphatidic Acid in the Spinal Cord through Phospholipase A2 and Autotaxin in Nerve Injury-induced Neuropathic Pain. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ma L, Uchida H, Nagai J, Inoue M, Aoki J, Ueda H.
  • 雑誌名: J Pharmacol Exp Ther. (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Absence of morphine analgesia and its underlying descending serotonergic activation in an experimental mouse model of fibromyalgia. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nishiyori M, Nagai J, Nakazawa T, Ueda H.
  • 雑誌名: Neurosci Lett. 472(3) ページ: 184-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Parathyroid hormone 2 receptor is a functional marker of nociceptive myelinated fibers responsible for neuropathic pain. (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto M, Kondo S, Usdin TB, Ueda H.
  • 雑誌名: J Neurochem 112(2) ページ: 521-30
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuron-restrictive silencer factor causes epigenetic silencing of Kv4. 3 gene after peripheral nerve injury. (2010)
  • 著者名/発表者名: Uchida H, Sasaki K, Ma L, Ueda H.
  • 雑誌名: Neuroscience 166(1) ページ: 1-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lysophosphatidic acid-3 receptor-mediated feed-forward production of lysophosphatidic acid: an initiator of nerve injury-induced neuropathic pain. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ma L, Uchida H, Nagai J, Inoue M, Chun J, Aoki J, Ueda H.
  • 雑誌名: Mol Pain 5 ページ: 64
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evidence for lysophosphatidic acid 1 receptor signaling in the early phase of neuropathic pain mechanisms in experiments using Ki-16425, a lysophosphatidic acid 1 receptor antagonist. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ma L, Matsumoto M, Xie W, Inoue M, Ueda H.
  • 雑誌名: J Neurochem 109(2) ページ: 603-10
  • 査読あり
• [雑誌論文] Profiling of BoNT/C3-reversible gene expression induced by lysophosphatidic acid:ephrinB1 gene up-regulation underlying neuropathic hyperalgesia and allodynia. (2009)
  • 著者名/発表者名: Uchida H, Matsumoto M, Ueda H.
  • 雑誌名: Neurochem Int 54(3-4) ページ: 215-21
  • 査読あり
• [雑誌論文] Simultaneous stimulation of spinal NK1 and NMDA receptors produces LPC which undergoes ATX-mediated conversion to LPA, an initiator of neuropathic pain. (2008)
  • 著者名/発表者名: Inoue M, Ma L, Aoki J, Ueda H.
  • 雑誌名: J Neurochem 107(6) ページ: 1556-65
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prolonged gabapentin analgesia in an experimental mouse model of fibromyalgia. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nishiyori M, Ueda H.
  • 雑誌名: Mol Pain 4 ページ: 52
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of LPA1 receptor signaling in the reorganization of spinal input through Abeta-fibers in mice with partial sciatic nerve injury. (2008)
  • 著者名/発表者名: Xie W, Matsumoto M, Chun J, Ueda H.
  • 雑誌名: Mol Pain 4 ページ: 46
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lysophosphatidic acid-induced membrane ruffling and BDNF gene expression are mediated by ATP release in primary microglia. (2008)
  • 著者名/発表者名: Fujita R, Ma Y, Ueda H.
  • 雑誌名: J Neurochem 107(1) ページ: 152-60
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pharmacological switch in Abeta-fiber stimulation-induced spinal transmission in mice with partial sciatic nerve injury. (2008)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto M, Xie W, Ma L, Ueda H.
  • 雑誌名: Mol Pain 4 ページ: 25
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peripheral mechanisms of neuropathic pain-involvement of lysophosphatidic acid receptor-mediated demyelination. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ueda H.
  • 雑誌名: Mol Pain 4 ページ: 11
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lysophosphatidylcholine induces neuropathic pain through an action of autotaxin to generate lysophosphatidic acid. (2008)
  • 著者名/発表者名: Inoue M, Xie W, Matsushita Y, Chun J, Aoki J, Ueda H.
  • 雑誌名: Neuroscience 152(2) ページ: 296-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autotaxin, a synthetic enzyme of lysophosphatidic acid (LPA), mediates the induction of nerve-injured neuropathic pain. (2008)
  • 著者名/発表者名: Inoue M, Ma L, Aoki J, Chun J, Ueda H.
  • 雑誌名: Mol Pain 4 ページ: 6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adhesiolysis and targeted steroid/local anesthetic injection during epiduroscopy alleviates pain and reduces sensory nerve dysfunction in patients with chronic sciatica. (2008)
  • 著者名/発表者名: Sakai T, Aoki H, Hojo M, Takada M, Murata H, Sumikawa K.
  • 雑誌名: J Anesth 22(3) ページ: 242-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] LPA-mediated demyelination in ex vivo culture of dorsal root. (2007)
  • 著者名/発表者名: Fujita R, Kiguchi N, Ueda H.
  • 雑誌名: Neurochem Int. 50(2) ページ: 351-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of spinal substance P pain transmission under the condition of LPA1 receptor-mediated neuropathic pain. (2006)
  • 著者名/発表者名: Inoue M, Yamaguchi A, Kawakami M, Chun J, Ueda H.
  • 雑誌名: Mol Pain 2 ページ: 25
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular mechanisms of neuropathic pain-phenotypic switch and initiation mechanisms. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ueda H.
  • 雑誌名: Pharmacol Ther. 109(1-2) ページ: 57-77
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of allodynia and pain associated with postherpetic neuralgia using current perception threshold testing. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sakai T, Tomiyasu S, Yamada H, Sumikawa K.
  • 雑誌名: Clin J Pain 22(4) ページ: 359-62
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of paclitaxel-Induced A-Fiber hypersensitization by gabapentin. (2006)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto M, Inoue M, Hald A, Xie W, Ueda H
  • 雑誌名: J Pharmacol Exp Ther. 318(2) ページ: 735-40
  • 査読あり
• [雑誌論文] Calpain-mediated down-regulation of myelin-associated glycoprotein in lysophosphatidic acid-induced neuropathic pain.
  • 著者名/発表者名: Xie W, Uchida H, Nagai J, Ueda M, Chun J, Ueda H.
  • 雑誌名: J Neurochem. (in press)
  • 査読あり
• [学会発表] 慢性疼痛時の神経可塑性を担うリゾホスファチジン酸 (2010)
  • 著者名/発表者名: 植田弘師
  • 学会等名: 第39回日本慢性疼痛学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20100200
• [学会発表] Neural pathological roles for receptor mediated LPA signaling (2009)
  • 著者名/発表者名: Ueda H
  • 学会等名: FASEB SUMMER RESEARCH CONFERENCE
  • 発表場所: Arizona(USA)
  • 年月日: 20090600
• [学会発表] Experimental Models for Thalamic Pain and Fibromyalgia (2008)
  • 著者名/発表者名: Ueda H
  • 学会等名: APLAR2008(13TH CONGRESS OF THE ASIA PACIFIC LEAGUE OF ASSOCIATIONS FOR RHEUMATOLOGY)
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20080900
• [学会発表] 慢性痛と鎮痛薬-その分子機構解明 (2007)
  • 著者名/発表者名: 植田弘師
  • 学会等名: 第29回日本麻酔・薬理学会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20070600
• [学会発表] 神経因性疼痛の分子機構 (2006)
  • 著者名/発表者名: 植田弘師
  • 学会等名: 第35回日本慢性疼痛学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20060200
• [図書] わかる痛み学 (2009)
  • 著者名/発表者名: 植田弘師, 戸田一雄
  • 総ページ数: 177
  • 出版者: ブレーン出版
• [図書] Cellular Mechanisms Underlying Morphine Analgesic Tolerance and Hyperalgesia (2009)
  • 著者名/発表者名: Ueda H
  • 総ページ数: 9-20
  • 出版者: Informa Healthcare, Opioid-Induced Hyperalgesia
• [備考] 長崎大学院医歯薬学総合研究科分子薬理学分野ホームページ
  • URL: http://www.ph.nagasaki-u.ac.jp/lab/neuro/
• [備考] 長崎大学重点研究課題「痛み克服の国際的研究教育拠点の形成」ホームページ
  • URL: http://www.mdp.nagasaki-u.ac.jp/pain/
• [産業財産権] 全身性疼痛症候群の治療または予防薬 (2008)
  • 発明者名: 植田弘師
  • 産業財産権番号: 特許・特願2008-204762
  • 出願年月日: 2008-08-07
• [産業財産権] 線維筋痛症の治療薬 (2007)
  • 発明者名: 植田弘師
  • 産業財産権番号: 特許・特許公開2009-007278
  • 出願年月日: 2007-06-27