小胞体ストレス応答機構の制御による神経細胞死防御法の開発

2005 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17200026
• 研究機関: 宮崎大学
• 研究代表者: 今泉 和則 宮崎大学, 医学部, 教授 (90332767)
• キーワード: 小胞体ストレス / 神経細胞死 / OASIS / 神経変性疾患 / 転写因子 / オートファジー

研究概要

実験計画に従って、1)新規小胞体ストレスセンサーの同定および機能解析、2)小胞体ストレスセンサーOASISノックアウトマウス作成と解析、3)神経細胞における小胞体ストレス誘導性オートファジー、4)神経細胞における小胞体ストレス応答とそのイメージングについて検討した。
1.新規小胞体ストレスセンサーBBF2H7およびAIbZIPを同定した。今年度はBBF2H7の細胞内機能に関する解析を行った。BBF2H7は、異常タンパク質の蓄積を感知し、シグナルと細胞質や核内に伝達するストレストランスジューサーの機能を有すること、核に移行したBBF2H7は転写因子として、CREおよびERSE配列に結合し、小胞体分子シャペロンBiP/GRP78の発現を誘導することなどを明らかにした。現在、新たに同定できた2つの新規小胞体ストレスセンサーのin vivoでの機能を解析するため、ノックアウトマウスの作成を試みている。
2.小胞体ストレスセンサーOASISのノックアウトマウスの作成に成功した。このマウスは生後体重の増加が抑制されており、膝、肘関節等に発赤腫脹が観察された。病理組織学的には全身の骨量の減少がみられ骨粗鬆症に良く似た病変が形成されていた。その他の臓器組織には発生学的には異常は認められなかった。
3.小胞体ストレスの際に活性化するオートファジーについて解析した。その結果、小胞体ストレスセンサーIRE1の活性化からAsk1-JNK pathwayが活性化されオートファゴゾーム形成を誘導していることが明らかになった。
4.初代培養神経細胞内の小胞体ストレス応答について解析した。神経細胞の細胞体以外に樹状突起内にも小胞体ストレスセンサーIRE1、PERK、ATF6が存在し、小胞体ストレスが負荷されると、樹状突起内で小胞体ストレス応答が活性化することがわかった。

研究成果

• [雑誌論文] Cleavage of the membrane-bound transcription factor OASIS in response to endoplasmic reticulum stress. (2006)
  • 著者名/発表者名: Murakami T, Kondo S, Ogata M, Kanemoto S, Saito A, Wanaka A, Imaizumi K.
  • 雑誌名: J Neurochem. 96 ページ: 1090-1100
• [雑誌論文] The pro-apoptotic human BH3-only peptide harakiri is expressed in cryptococcus-infected perivascular macrophages in HIV-1 encephalitis patients. (2006)
  • 著者名/発表者名: Shinoe T, Wanaka A, Nikaido T, Kakuta Y, Masunaga A, Shimizu J, Duyckaerts C, Imaizumi K, Iwamoto A, Kanazawa I.
  • 雑誌名: Neurosci Lett. 393 ページ: 102-107
• [雑誌論文] OASIS, a CREB/ATF family member, modulates the UPR signaling in astrocytes (2005)
  • 著者名/発表者名: Kondo S, Murakami T, Ogata M, Kanemoto S, Otori K, Iseki K, Tatsumi K, Wanaka A, Imaizumi K.
  • 雑誌名: Nature Cell Biology 7(2) ページ: 186-194
• [雑誌論文] XBP1 activates the transcription of itstarget genes via an ACGT core sequence under ER stress. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kanemoto S, Kondo S, Ogata M, Murakami T, Urano F, Imaizumi K.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 331(4) ページ: 1146-1153
• [雑誌論文] Candidates for tumor specific alternative splicing. (2005)
  • 著者名/発表者名: Okumura M, Kondo S, Ogata M, Kanemoto S, Murakami T, Yanagida K, Saito A, Imaizumi K.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Com. 334 ページ: 23-29