小胞体ストレス応答機構の制御による神経細胞死防御法の開発

2006 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17200026
• 研究機関: 宮崎大学
• 研究代表者: 今泉 和則 宮崎大学, 医学部, 教授 (90332767)
• キーワード: 小胞体ストレス / 神経細胞死 / 分子シャペロン / 神経変性疾患 / 化合物

研究概要

アルツハイマー病、パーキンソン病などの神経変性疾患の治療法開発を目標に、脳神経細胞で起こる小胞体ストレス応答の全貌解明を目指している。本年度得られた成果は以下のとおりである。
1、新規小胞体ストレスセンサーの同定と機能解析;小胞体ストレスセンサーATF6やOASISに構造的に類似するBBF2H7を同定した。BBF2H7は転写因子として機能し、分子シャペロンBiPの発現を促進する可能性を見出した。さらにこの分子はストレス時に翻訳レベルで誘導され、小胞体ストレス誘導性細胞死から救済する機能をもつことがわかった。
2、小胞体ストレス誘導性オートファジーの分子機構;小胞体ストレス時に二重膜でつつまれたオートファゴゾームが多数出現すること、このオートファゴゾーム形成にはIRE1-TRAF-JNKパスウェーが必須であること、さらには活性化したオートファジーは異常タンパク質の排除に働く可能性を見出した。
3、小胞体分子シャペロンBip誘導剤の作用機序解明と薬効評価;低分子化合物BIXは小胞体ストレスを誘発することなくBiPのみを特異的に転写・翻訳させることが分かった。また、in vitroおよびin vivoにおいて小胞体ストレス誘導性の細胞死を抑制することも明らかにした。
4、神経細胞の樹状突起における小胞体ストレス:樹状突起に局在する小胞体におけるストレス応答について検討した。その結果、樹状突起内で小胞体ストレスセンサーIRE1, PERKおよびATF6がストレス依存的に活性化し下流シグナルもそれに応答することが明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] BBF2H7, a novel transmembrane bZIP transcription factor, is a new type of ER stress transducer (2007)
  • 著者名/発表者名: Kondo S, Saito A, Hino S-I, Murakami T, Ogata M, Kanemoto S, Nara S, Yamashita A, Yoshinaga K, Hara H, Imaizumi K
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Biology 27(5) ページ: 1716-1729
• [雑誌論文] Endoplasmic reticulum stress response in dendrites of cultured primary neurons (2007)
  • 著者名/発表者名: Murakami T, Hino S-I, Saito A, Imaizumi K
  • 雑誌名: Neuroscience (in press)
• [雑誌論文] A novel ER stress transducer, OASIS, expressed in astrocytes (2007)
  • 著者名/発表者名: Saito A, Hino S-I, Murakami T, Kondo S, Imaizumi K
  • 雑誌名: Antioxidants ＆ Redox Signalimg (in press)
• [雑誌論文] Autophagy is activated for cell survival after endoplasmic reticulum stress (2006)
  • 著者名/発表者名: Ogata M, Hino S-I, Saito A, Morikawa K, Kondo S, Kanemoto S, Murakami T, Taniguchi M, Tanii I, Yoshinaga K, Shiosaka S, Hammarback JA, Urano F, Imaizumi K
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Biology 26(24) ページ: 9220-9231
• [雑誌論文] Altered localization of amyloid precursor protein under endoplasmic reticulum stress (2006)
  • 著者名/発表者名: Kudo T, Okumura M, Imaizumi K, Araki W, Morihara T, Tanimukai H, Kamagata E, Tabuchi N, Kimura R, Kanayama D, Fukumori A, Tagami S, Okochi M, Kubo M, Tanii H, Tohyama M, Tabira T, Takeda M
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 344 ページ: 525-530