| 研究課題/領域番号 |
17200029
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| 研究機関 | (財)実験動物中央研究所 |
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研究代表者 |
大西 保行 (財)実験動物中央研究所, バイオメディカル研究部, 室長 (70201382)
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| 研究分担者 |
新井 敏郎 日本獣医畜産大学, 獣医生理化学教室, 教授 (70184257)
戸辺 一之 東京大学, 大学院・糖尿病代謝内科, 講師 (30251242)
日置 恭司 (財)実験動物中央研究所, 実験動物研究部, 室長 (80208735)
橋本 晴夫 (財)実験動物中央研究所, 実験動物研究部, 研究員 (30353478)
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| キーワード | 2型糖尿病 / IRS-2 / PPAR |
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| 研究概要 |
昨年度に示されたC57BL/6Jマウスへ系統化したIRS-2欠損(B6J-IRS-2(KO/KO))マウスは、生後6週齢で耐糖能障害およびインシュリン抵抗性を示し、2型糖尿病になることが示された。今年度は、この結果を基に生産方法お上び飼料中の栄養成分の関する2つの環境因子による表現型の影響について検討を行った。生産方法に関する検討は、自然交配由来および生殖工学的生産(体外受精および胚移植)におけるB6J-IRS-2(KO/KO)マウスの表現型、すなわち耐糖能障害、インシュリン抵抗性および血中アディポネクチンについて比較を行った。その結果、何れの項目においても、B6J-IRS-2(KO/KO)マウスの表現型は両者生産方法の間で差異はなく、多くの実験動物施設で用いられている生殖工学的生産を採用できることが示された。また、栄養成分に関する検討として戦後日本人、現代日本人および現代アメリカ人食をマウスに換算した飼料を作製した。ところが意外にも現在多く用いられている飼料CA-1の栄養成分は戦後同本人食模倣飼料に類似していたため、対照としてはCA-1を用いることにした。それぞれの飼料は偽妊娠マウスへの移植後から与えられた。その結果、生後6週齢で、CA-1を与えられたB6J-IRS-2(KO/KO)マウスと比較すると、現代日本人食模倣飼料ではインシュリン抵抗性が悪化し、血中TNFαの有意な上昇が認められた。さらに現代アメリカ人食では耐糖能障害とインシュリン抵抗性の両方が悪化し、血中TNFαおよびレジスチンの有意な上昇が認められた。これらの結果は、2型糖尿病はインシュリン感受性の低下が病態悪化をもたらすことを示しており、2型糖尿病治療の重要な知見である。
その他、IRS-2(KO/KO)マウスの129^<+Ter>Sv/Jc1への戻し交配が8世代に達し(以下129-IRS-2(KO/KO)マウス)、まだ例数は少ないが表現型の解析を行った。その結果、129-IRS-2(KO/KO)マウスでは、インシュリン抵抗性は野生型に比して悪化しているが、B6J-IRS-2(KO/KO)マウスと比較するとインシュリン負荷前および負荷後の血糖値レベルは全体的に有意に低く、IRS-2(KO/KO)マウスではインシュリン感受性に系統差があることが示された。
B6J-IRS-2(KO/KO)マウスあるいは現在戻し交配がN7に達しているB6J-db/dbマウスを用いての抗糖尿病物質評価系の確立を目的とし、現在多くの分野で注目されているPPARδを骨格筋で発現するトランスジェニックマウスを作製した。表現型確認のためB6J-db/dbマウスと複合化し、B6J-PPARδTg, db/dbマウスを作製した。その結果、同腹のB6J-db/dbマウスは生後8-10齢で多飲多尿を呈し、血糖値400mg/dl以上を示したが、B6J-PPARδTg, db/dbマウスでは、肥満は呈するものの多飲多尿は認められず、血糖値も200-250mg/dlを示し、抗糖尿病作用を示した。
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