| 研究課題/領域番号 |
17200029
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| 研究機関 | (財)実験動物中央研究所 |
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研究代表者 |
大西 保行 財団法人実験動物中央研究所, バイオメディカル研究部, 室長 (70201382)
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| 研究分担者 |
橋本 晴夫 実中研, 実験動物研究部, 研究員 (30353478)
日置 恭司 実中研, 実験動物研究部, 室長 (80208735)
戸辺 一之 富士大学, 医学部・第一内科, 教授 (30251242)
新井 敏郎 日本獣医生命科学大学, 教授 (70184257)
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| キーワード | 2型糖尿病 / IRS-2 / 系統 / トランスレーショナル研究 / インシュリン抵抗性 |
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| 研究概要 |
本研究目的は多因子疾患である2型糖尿病のモデルマウスの開発、系統化および特性検索を通じ、基礎研究から臨床研究への橋渡しとなる動物実験システムを確立することにある。本研究ではIRS-2欠損マウス、IRS-1欠損マウス、PPARγ欠損マウスなど多くの糖尿病モデルマウスの系統化および複合化を作製したが、その中でも特にC57BL/6Jへ系統化したIR-2欠損マウス(B6J-IRS-2KO)について中心的に研究を進めてきた。最初にB6J-IRS-2KOマウスの日齢変化を検討したところ、10週齢で糖尿病するオリジナルの交雑系(B6J×CBA)よりも6週齢という早期に発症することを示した。次に生産環境の因子として、自然交配および生殖工学的手法(IVF-ET)で作製したB6J-IRS-2KOマウスの表現型を検討した。その結果、B6J-IRS-2KOマウスはどちらの方法で生産してもその表現型は同じであることが示された。さらに、飼料の因子として死亡含有を従来の5%を対照とし、10%および15%の飼料をB6J-IRS-2KOマウスへ負荷した。その結果、10%飼料負荷ではインシュリン抵抗性が、15%飼料負荷手はインシュリン抵抗性と耐糖能障害の両方が悪化し、脂肪負荷の程度に応じた病態の悪化が認められた。一方、B6J-IRS-2KOと同様に戻し交配をN8以上行った129^<+Ter>Sv/Jclを遺伝的背景とするIRS-2KO(129-IRS-2KO)をの耐糖能およびインシュリン抵抗性をB6J-IRS-2KOマウスと比較した。その結果129-IRS-2KOマウスの耐糖能障害はB6J-IRS-2KOよりも悪化している反面、インシュリン感受性がよく、野生型よりもインシュリン抵抗性は強いものの、全体的な水準はB6J-IRS-2KOの野生型と同じであった。
すなわち、本研究では、全体的な水準はB6J-IRS-2KOマウスはC57BL/6Jへの系統化により6週齢で糖尿病を発症し、飼料中の脂肪含有量およびマウスの背景遺伝子により、その病態を著しく影響させることが明らかになった。
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