研究課題
基盤研究(A)
I.基礎的研究:Ca^<2+>シグナルによる酵母の細胞周期制御機構の解析及びその生理的意義Ca^<2+>シグナルによる酵母の細胞周期制御の詳細及び生理的意義を理解するため、この経路に欠陥を有する変異株(scz変異と命名)を順次解析した。さらに、この機構に基づいて開発した生理活性物質スクリーニング系を利用して見出した薬剤2種の作用機構を明らかにした。主な成果は以下の通り。(1)scz13株の解析:scz13変異はS-アデノシルホモシステイン(AdoHcy)遺伝子(SAH1)における変異で、野生株に比較して細胞内のAdoHcyおよびAdoMetを大量蓄積し、G1期遅延が観察された。細胞内AdoHcyおよびAdoMetレベルの上昇により、CLN2およびSWE1遺伝子の発現が著しく抑制されたことから、Ca^<2+>シグナルによる細胞周期制御抑制機構が明らかになった。AdoHcyおよびAdoMetの液胞輸送に関わるABCトランスポーターを2種見出した。(2)scz6株の解析:scz6変異はプロテインキナーゼC (Pkc1)の遺伝子(PKC1)における変異であることを明らかにし、Pkc1の新規機構によりG1サイクリン(Cln2など)の発現制御を通してFアクチンの極性化、ひいては細胞の極性化を制御していることを明らかにした。Cln2の制御には、A-キナーゼ経路がC-キトゼ経路と拮抗的に作用していることを明らかにした。II.応用的研究:Ca^<2+>による細胞周期制御を阻害する活性物質のスクリーニング及び得られた化合物の作用機構解析:植物抽出物、微生物培養液などについて広範なスクリーニングを実施し、多くの活性物質を見出し、順次作用機構解析を進めた。(1)ラディシコール作用機構:ラディシコールはシャペロンHSP90阻害を通して、Swe1を不安定化し、Ca^<2+>による紳胞周期阻害を解除することを明らかにした。(2)ナフトール化合物NKH-7の作用機構:NKH-7分子標的はα-チューブリンであることを明らかにし、変異点の同定および形体的観察結果から、α-チューブリンの阻害を通し、チューブリンを不安定化すると推定した。
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