研究課題
基盤研究(A)
ゲノム解析・プロテオーム解析をはじめとする生体分子や生命現象の網羅的解析の進捗により、創薬標的となりうる多数の分子が同定されつつある。また、コンビナトリアルケミストリーやハイスループットスクリーニングといった新しい創薬の基盤技術と、NMRやX線結晶構造解析をはじめとするタンパク質構造解析技術の著しい進歩は、生体分子に相互作用する化合物の同定やその相互作用様式の解析の効率化に貢献している。しかしながら、こうしたいくつかの探索プロセスの効率化が進んでいるにも関わらず、この数年の上市される新薬の数は減少傾向である。ゲノム情報を集約して見いだされる創薬標的に対して有効性の高い医薬品を開発するためには、ゲノム解析・プロテオーム解析等から得られるさまざまな情報から、効率化された探索プロセス間を有機的に結びつけることによる“翻訳プラットフォーム"の確立が必要である。我々は、創薬リードを創出するために未だに研究者の経験や試行錯誤に頼る原子レベルでの分子間相互作用の理解のプロセスに焦点を当て、ケモゲノミクスを基盤にした現在市販されている医薬品の標的の約40%を占めるGタンパク質共役型受容体(GPCR)を標的とする創薬化学の基盤技術の向上を目指した研究を行った。GPCRは、そのリガンドの結合様式、受容体の活性化をはじめとする動的分子機構については明らかではなく、アゴニスト・アンタゴニストの合理的な分子設計が困難な標的の1つである。本研究課題において、我々は、(1)GPCRの一種であるCXCR4受容体の化学合成を指向した膜タンパク質合成法の開発、(2)CXCR4受容体と相反的に細胞の遊走活性に関与するGPR54受容体に対する特異的リガンドの創製とその合理的低分子化研究、(3)非ペプチド性リガンドの効率的合成法の開発研究を行った。
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