低分子化合物によるポリグルタミン病治療の開発-臨床応用に向けて-

2006 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17209032
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 祖父江 元 名古屋大学, 大学院医学系研究科, 教授 (20148315)
• 研究分担者: 道勇 学 愛知医科大学, 医学部, 教授 (90293703) ; 田中 章景 名古屋大学, 大学院医学系研究科, COE特任助教授 (30378012)
• キーワード: 球脊髄性筋萎縮症 / アンドロゲン受容体 / 神経変性疾患 / バイオマーカー / 軸索輸送 / dynactin1 / ポリグルタミン

研究概要

球脊髄性筋萎縮症(SBMA)はアンドロゲン受容体の遺伝子変異を原因とする運動ニューロン疾患である。我々は、本疾患の病態が男性ホルモンに依存しており、アンドロゲン低下療法が本疾患の治療となりうることをマウスモデルなどを用いて明らかにし、さらにその臨床応用を推し進めている。
しかし、SBMAをはじめとする神経変性疾患では、症状の進行が極めて緩徐であるため、死亡や車椅子使用など臨床的イベントをエンドポイントとする臨床試験による薬効評価は困難である。そこで、代用エンドポイントとなるべきバイオマーカーの探索を行った。その結果、SBMA患者の陰嚢皮膚では変異アンドロゲン受容体の核内集積が高率に観察され、その程度は脊髄における集積の程度を反映していることが明らかとなった。さらに生検組織を用いた解析では、陰嚢皮膚における抗ポリグルタミン抗体陽性率と患者の臨床所見との間に相関がみとめられた。以上から、陰嚢皮膚における変異アンドロゲン受容体の核内集積はSBMAの病態を強く反映する優れたバイオマーカーであると考えられる。
また、SBMAの初期病態における分子メカニズムおよびその可逆性についても検討した。SBMAモデルマウスではニューロフィラメントが運動ニューロン遠位軸索に蓄積しており、同様の集積は患者肋間筋でも観察された。その原因として逆行性軸索輸送が障害されていることが、逆行性ラベリングなどにより明らかとなった。次に、軸索輸送を担うモーター蛋白質の発現量を定量したところ、SBMAマウスの脊髄運動ニューロンおよび前根ではdynactin1蛋白質の発現量が発症前から有意に減少しており、そのmRNAレベルも発症前から減少していた。以上から、ポリグルタミン鎖の延長した変異アンドロゲン受容体の核内集積によるdynactin1の転写障害が逆行性軸索輸送障害の原因であると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Dorfin-CHIP chimeric proteins potently ubiquitylate and degrade familial ALS-related mutant SOD1 proteins and reduce their cellular toxicity (2007)
  • 著者名/発表者名: Ishigaki S, Niwa J, Yamada S, Takahashi M, Ito T, Sone J, Doyu M, Urano F, Sobue G
  • 雑誌名: Neurobiol of Dis 25 ページ: 331-341
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Reversible disruption of dynactin 1-mediated retrograde axonal transport in polyglutamine-induced motor neuron degeneration (2006)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M, Adachi H, Minamiyama M, Waza M, Tokui K, Banno H, Suzuki K, Onoda Y, Tanaka F, Doyu M, Sobue G
  • 雑誌名: J Neurosci 26 ページ: 12106-12117
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Calcium sensing receptor ubiquitination and degradation mediated by the E3 uboquitin ligase dorfin (2006)
  • 著者名/発表者名: Huang Y, Niwa J, Sobue G, Breitwieser GE
  • 雑誌名: J Biol Chem 281 ページ: 11610-11617
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Underediting of GluR2 mRNA, a neuronal death inducing molecular change in sporadic ALS, does not occur in motor neurons in ALS1 or SBMA (2006)
  • 著者名/発表者名: Kawahara Y, Sun H, Ito K, Hideyama T, Aoki M, Sobue G, Tsuji S, Kwak S
  • 雑誌名: Neurosci Res 54 ページ: 11-14
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Mutant androgen receptor accumulation in spinal and bulbar muscular atrophy scrotal skin : A pathogenic marker (2006)
  • 著者名/発表者名: Banno H, Adachi H, Katsuno M, Suzuki K, Atsuta N, Watanabe H, Tanaka F, Doyu M, Sobue G
  • 雑誌名: Ann Neurol 59 ページ: 520-526
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Natural history of spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA) : A study of 223 Japanese patients (2006)
  • 著者名/発表者名: Atsuta N, Watanabe H, Ito M, Banno H, Suzuki K, Katsuno M, Tanaka F, Tamakoshi A, Sobue G
  • 雑誌名: Brain 129 ページ: 1446-1455
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Pathogenesis, animal models and therapeutics in Spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA) (2006)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M, Adachi H, Waza M, Banno H, Suzuki K, Tanaka F, Doyu M, Sobue G
  • 雑誌名: Exp Neurol 200 ページ: 8-18
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Archaeal proteasomes effectively degrade aggregation-prone proteins and reduce cellular toxicities in mammalian cells (2006)
  • 著者名/発表者名: Yamada S, Niwa J, Ishigaki S, Takahashi M, Ito T, Sone J, Doyu M, Sobue G
  • 雑誌名: J Biol Chem 281 ページ: 23842-23851
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Gene expression profiling toward understanding of ALS pathogenesis (2006)
  • 著者名/発表者名: Tanaka F, Niwa J, Ishigaki S, Katsuno M, Waza M, Yamamoto M, Doyu M, Sobue G
  • 雑誌名: Ann NY Acad Sci 1086 ページ: 1-10
• [雑誌論文] Alleviating neurodegeneration by an anticancer agent : an Hsp90 inhibitor (17-AAG) (2006)
  • 著者名/発表者名: Waza M, Adachi H, Katsuno M, Minamiyama M, Tanaka F, Sobue G
  • 雑誌名: Ann NY Acad Sci 1086 ページ: 21-34
• [雑誌論文] Modulation of Hsp90 function in neurodegenerative disorders : a molecular-targeted therapy against disease-causing protein (2006)
  • 著者名/発表者名: Waza M, Adachi H, Katsuno M, Minamiyama M, Tanaka F, Doyu M, Sobue G
  • 雑誌名: J Mol Med 84 ページ: 635-646