酸化ストレスをターゲットにしたメタボリックシンドロームの新規治療法の開発

2006 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17209034
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 藤田 敏郎 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (10114125)
• 研究分担者: 高橋 克敏 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (00292863) ; 一色 政志 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (70302734) ; 安東 克之 東京大学, 医学部附属病院, 客員助教授 (60184313) ; 下澤 達雄 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (90231365) ; 長瀬 美樹 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (60302733)
• キーワード: メタボリックシンドローム / アルドステロン / 腎障害 / 酸化ストレス / 脂肪細胞

研究概要

新規治療法として、EPA,DHAの作用を検討し、マウス尿細管上皮細胞およびThy1腎炎モデルにおいてEPAがIκBaの安定化を介してNFκBの活性化を抑制し、さらにp-38,ERK1/2,JNKに対する抑制効果を持つとが確認され、腎不全進行を抑制することが明らかとなった。
また、メタボリックシンドロームの発症機序から治療法を探る目的で内臓脂肪蓄積の原因遺伝子の探索を行った。肥満を呈するSHRと呈さないSHRからF2を作成し、睾丸周囲脂肪組織重量とマイクロサテライトマーカーとの間で連鎖解析を行い、脂肪組織のRNA発現解析も行った。連鎖解析では1番染色体長腕領域内に存在するD1Wox28と体重で補正した副睾丸周囲脂肪組織重量との間に強い連鎖を認めた。脂肪組織RNAに関するマイクロアレイ解析の結果、両SHR間で発現量に大きな差違のある遺伝子が複数同定され、その一部はD1Wox28周辺に位置する遺伝子であった。
昨年の検討で、アルドステロンが臓器障害発症に重要であることが明らかになっていたが、このアルドステロンは血管内皮において、non-genomic effectでPI3KおよびeNOSのリン酸化を介してNOの産生を増加させた。一方で、高血圧モデル動物では脳内での酸化ストレスが脂肪負荷により増加し、交感神経活動が亢進し、心機能の低下、糸球体足細胞の障害が認められるが、これらの障害はアルドステロン拮抗薬により治療することができた。
そこで、アルドステロンを考慮に入れた新規治療ターゲットを探索する目的で、脂肪細胞由来の生理活性物質の検索を行っている。

研究成果

• [雑誌論文] Adrenomedullin Inhibits Angiotensin II-Induced Oxidative Stress Via Csk-Mediated Inhibition of Src Activity. (2007)
  • 著者名/発表者名: Liu J, Shimosawa T, Matsui H, Meng F, Supowit SC, DiPette DJ, Ando K, Fujita T
  • 雑誌名: Am J Physiol Heart Circ Physiol 292 ページ: H1714-1721
• [雑誌論文] Podocyte as the target for aldosterone : roles of oxidative stress and Sgkl. (2007)
  • 著者名/発表者名: Shibata S, Nagase M, Yoshida S, Kawachi H, Fujita T
  • 雑誌名: Hypertension 49 ページ: 355-364
• [雑誌論文] Inhibition of histone deacetylase activity suppresses epithelial-to-mesenchymal transition induced by TGF-betal in human renal epithelial cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa M, Hishikawa K, Marumo T, Fujita T
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol 18 ページ: 58-65
• [雑誌論文] Aldosterone impairs bone marrow-derived progenitor cell formation. (2006)
  • 著者名/発表者名: Marumo T, Uchimura H, Hayashi M, Hishikawa K, Fujita T
  • 雑誌名: Hypertension 48 ページ: 490-6
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impaired flow-dependent control of vascular tone and remodeling in P2X4-deficient mice. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto K, Sokabe T, Matsumoto T, Yoshimura K, Shibata M, Ohura N, Fukuda T, Sato T, Sekine K, Kato S, Isshiki M, Fujita T, Kobayashi M, Kawamura K, Masuda H, Kamiya A, Ando J.
  • 雑誌名: Nature Med 12 ページ: 133-7
• [雑誌論文] Klotho converts canonical FGF receptor into a specific receptor for FGF23. (2006)
  • 著者名/発表者名: Urakawa I, Yamazaki Y, Shimada T, Iijima K, Hasegawa H, Okawa K, Fujita T, Fukumoto S, Yamashita T
  • 雑誌名: Nature 444 ページ: 770-774
• [雑誌論文] Fluvastatin ameliorates podocyte injury in proteinuric rats via modulation of excessive Rho signaling. (2006)
  • 著者名/発表者名: Shibata S, Nagase M, Fujita T
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol 17 ページ: 754-764
• [雑誌論文] Podocyte injury underlies the glomerulopahy of Dahl salt-hypertensive rats and is reversed by aldosterone blocker. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nagase M, Shibata S, Yoshida S, Nagase T, Gotoda T, Fujita T
  • 雑誌名: Hypertension 47 ページ: 1084-93
• [雑誌論文] Enhanced aldosterone signaling in the early nephropathy of rats with metabolic syndrome : possible contribution of fat-derived factors. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nagase M, Yoshida S, Shibata S, Nagase T, Gotoda T, Ando K, Fujita T
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol 17 ページ: 3438-3446
• [雑誌論文] Adrenomedullin inhibits insulin exocytosis via pertussis toxin-sensitive G-protein-coupled mechanism. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sekine N, Takano K, Kimata-Hayashi N, Kadowaki T, Fujita T
  • 雑誌名: Am J Physiol 291 ページ: E9-E14
• [雑誌論文] Protective Effect of Potassium Against the Hypertensive Cardiac Dysfunction. (2006)
  • 著者名/発表者名: Matsui H, Shimosawa T, Uetake Y, Wang H, Ogura S, Kaneko T, Liu J, Ando K, Fujita T
  • 雑誌名: Hypertension 48 ページ: 225-231