研究課題
基盤研究(A)
(1)骨形成障害に基づく病態の解明と治療法の開発力学的負荷の免荷による遺伝子発現変化、免荷後の負荷(強制運動)による遺伝子発現変化を観察するin vivo実験系を構築した。その結果、IL-11の遺伝子発現が免荷により抑制される一方、負荷後早期にΔFosB発現が促進されると共に、Smadlのリン酸化がPKCδ依存性に促進され、IL-11発現が高まることを見出した。更にIL-11遺伝子プロモーター上のAP-1領に結合するΔFosB/JunD複合体とSmad結合領域に結合するSmadlとが転写因子複合体を形成していることも明らかにした。(2)多発性骨髄腫に伴う骨破壊病変の発症機序の解明と治療法の開発骨髄腫細胞が産生するsFRP-2が骨芽細胞のcanonical Wnt経路の阻害を介して骨芽細胞分化を抑制し骨髄腫による骨形成の阻害に重要な役割を果たすこと、骨吸収により骨基質より放出されるTGF-βも骨芽細胞の終末分化を抑制することを示した。更に終末分化した骨芽細胞は骨髄腫細胞の増殖を強力に抑制することを見出し、骨芽細胞分化の抑制が骨髄腫の生育に好適な環境を形成する可能性を示した。また、破骨細胞が骨破壊と共に血管新生を介し腫瘍進展を促進する可能性を示した。(3)骨格系における循環動態の障害に基づく病態の解明と治療法の開発デキサメサゾン投与により作成したグルココルチコイド過剰マウスでは尿中NOx排泄量と大動脈eNOS蛋白発現が著しく減少することを見出し、これにより循環障害が惹起される結果大腿骨頭壊死が発症するとの仮説を提唱した。更に、スタチンの一部がこれらに拮抗する作用を有することを見出した。
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