腫瘍血管を標的とした新たなる大腸癌個別化集学的治療体系の確立

2008 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 17209045
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器外科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 名川 弘一 東京大学, 医学部・附属病院, 教授 (80228064)
• 研究分担者: 北山 丈二 東京大学, 医学部・附属病院, 准教授 (20251308)
• 連携研究者: 須並 英二 東京大学, 医学部・附属病院, 助教 (70345205) ; 武井 芳樹 東京大学, 医学部・附属病院, 助教 (10372369) ; 高橋 孝喜 東京大学, 医学部・附属病院, 教授 (50171484) ; 津野 寛和 東京大学, 医学部・附属病院, 助教 (50282637)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2008
• キーワード: 大腸癌 / 腫瘍血管 / 血管内皮細胞 / スルフォラファン / ゾレドロン酸 / 選択性セロトニン受容体阻害薬 / 血管内皮前駆細胞 / HLA

研究概要

緑色野菜の成分Surforaphane, 抗腫瘍薬ゾレドロン酸、5-HT4 receptor(選択性セロトニン受容体)阻害薬が、血管新生抑制作用を持つことを発見し、大腸癌の発生、再発防止や再発症例の治療薬として臨床応用できる事を証明した。また、血管内皮前駆細胞(EPC)の機能調節を行うことも、血管新生制御を介した治療に発展する可能性も見出した。また、マウスモデルを用いて、樹状細胞に同種の血管内皮細胞(HSE)の膜抗原をパルスしたワクチンを作製、皮下投与により大腸癌(colon 26)の肺転移を強力に抑制することを証明した。この基礎的結果を受けて、多発性転移巣を有する大腸癌患者14名を対象に、HLA型のマッチした臍帯由来血管内皮細胞(HUVEC)を培養、固定後皮下に免疫する方法で免疫治療を行いその臨床効果を検証した結果、3例で進行スピードが明らかに抑制されたと考えられる症例(SD)を認めた。大腸癌の個別化集学的治療の一環として、腫瘍血管を標的とした治療法の有用性を示唆する結果が得られた。

研究成果

• [雑誌論文] Sulforaphane stimulates activation of proapoptotic protein bax leading to apoptosis of endothelial progenitor cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa T. Tsuno NH. Tsuchiya T. Yoneyama S. Yamada J. Shuno Y. Okaji Y. Tanaka J. Kitayama J. Takahashi K. Nagawa H.
  • 雑誌名: Annals of Surgical Oncology 16(2) ページ: 534-43
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-angiogenic property of zoledronic acid by inhibition of endothelial progenitor cell differentiation (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamada J. Tsuno NH. Kitayama J. Tsuchiya T. Yoneyama S. Asakage M. Okaji Y. Shuno Y. Nishikawa T. Tanaka J. Takahashi K. Nagawa H.
  • 雑誌名: Journal of Surgical Research 151(1) ページ: 115-20
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pilot study of anti-angiogenic vaccine using fixed whole endothelium in patients with progressive malignancy after failure of conventional therapy (2008)
  • 著者名/発表者名: Okaji Y, Tsuno NH, Tanaka M, Yoneyama S, Matsuhashi M, Kitayama J.. Saito S, Nagura Y, Tsuchiya T, Yamada J, Tanaka J, Yoshikawa N, Nishikawa T, Shuno Y, Todo T, Saito N, Takahashi K, Nagawa H.
  • 雑誌名: Eur J Cancer 44(3) ページ: 383-90
  • 査読あり
• [雑誌論文] A study of dendritic and endothelial cell interactions in colon cancer in a cell line and small mammal model (2007)
  • 著者名/発表者名: Yoneyama S. Okaji Y. Tsuno NH. Kawai K. Yamashita H. Tsuchiya T. Yamada J. Sunami E. Osada T. Kitayama J. Takahashi K. Nagawa H.
  • 雑誌名: Eur J Surg Oncol 33(10) ページ: 1191-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sulforaphane induces inhibition of human umbilical vein endothelial cells proliferation by apoptosis (2006)
  • 著者名/発表者名: Asakage M. Tsuno NH. Kitayama J. Tsuchiya T. Yoneyama S. Yamada J. Okaji Y. Kaisaki S. Osada T. Takahashi K. Nagawa H.
  • 雑誌名: Angiogenesis 9(2) ページ: 83-91
  • 査読あり
• [雑誌論文] Early-outgrowth of endothelial progenitor cells can function as antigen-presenting cells (2006)
  • 著者名/発表者名: Asakage M. Tsuno NH. Kitayama J. Kawai K. Okaji Y. Yazawa K. Kaisaki S. Osada T. Watanabe T. Takahashi K. Nagawa H.
  • 雑誌名: Cancer Immunology, Immunotherapy 55(6) ページ: 708-16
  • 査読あり
• [雑誌論文] 先端のバイオ研究を知る (2005)
  • 著者名/発表者名: 大梶祐頼, 津野寛和, 高橋孝喜, 名川弘一
  • 雑誌名: テクノ・トレンド新たな癌治療法の開発 腫瘍血管内皮細胞・腫瘍内マクロファージの選択的分離について バイオテクノロジージャーナル 5(4) ページ: 457-459
• [学会発表] 選択的5-HT4受容体アゴニストによる抗血管新生作用 (2008)
  • 著者名/発表者名: 西川武司, 津野寛和, 須並英二, 北山丈二, 高橋孝喜, 名川弘一
  • 学会等名: 第67回日本癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2008-10-29
• [学会発表] 腫瘍血管の形成スルフォラファンは前アポトーシスタンパク質Baxを活性化し内皮前駆細胞のアポトーシスを誘導する (2007)
  • 著者名/発表者名: 西川武司, 津野寛和, 高橋孝喜, 北山丈二, 名川弘一
  • 学会等名: 第66回日本癌学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-10-04
• [学会発表] ゾレドロン酸による血管内皮前駆細胞を標的とした抗血管新生療法 (2007)
  • 著者名/発表者名: 山田純, 北山丈二, 津野寛和, 米山さとみ, 土屋剛史, 朝陰正宏, 名川弘一
  • 学会等名: 第65回日本癌学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-09-30
• [学会発表] スルフォラファンのアポトーシスによる内皮細胞増殖抑制 (2006)
  • 著者名/発表者名: 朝蔭正宏, 津野寛和, 北山丈二, 川合一茂, 谷澤健太郎, 大梶祐頼, 土屋剛史, 米山さとみ, 山田純, 高橋孝喜, 名川弘一
  • 学会等名: 第64回日本癌学会総会
  • 年月日: 2006-09-29
• [学会発表] 癌に対する血管新生標的治療の現状と将来内皮細胞ワクチンは腫瘍血管内皮細胞に対する免疫応答を誘導する (2006)
  • 著者名/発表者名: 津野寛和, 大梶祐頼, 朝蔭正宏, 田中実, 米山さとみ, 土屋剛史, 山田純, 北山丈二, 藤堂具紀, 渡辺聡明, 名川弘一, 高橋孝喜
  • 学会等名: 第107回日本外科学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2006-03-31