| 研究課題/領域番号 |
17300115
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| 研究機関 | (財)東京都医学研究機構 |
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研究代表者 |
橋本 款 (財)東京都医学研究機構, 東京都神経科学総合研究所, 副参事研究員 (50189502)
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| 研究分担者 |
岡戸 晴生 (財)東京都医学研究機構, 東京都神経科学総合研究所, 副参事研究員 (60221842)
魏 建設 (財)東京都医学研究機構, 東京都神経科学総合研究所, 研究員 (50399466)
藤田 雅代 (財)東京都医学研究機構, 東京都神経科学総合研究所, 研究員 (90415539)
中井 雅晶 (財)東京都医学研究機構, 東京都神経科学総合研究所, 研究員 (00217647)
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| キーワード | シヌクレイン / パーキンソン病 / レビー小体 / 神経変性疾患 / 蛋白凝集 / アミロイド / 遺伝子変異 / トランスジェニックマウス |
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| 研究概要 |
我々はパーキンソン病などの神経変性疾患の病態において、β-シヌクレイン(β-syn)がアミロイド蛋白であるα-synの凝集を抑制し、神経保護的に作用する内因性分子ではないかという仮説を提唱してきた.この仮説を神経培養細胞、及びトランスジェニックマウスの実験系を用いて証明してきた。
1.野生型、及び、変異型β-synとHSP27によるα-syn凝集抑制作用/神経保護作用を解析した。
α-syn,あるいは遺伝子変異(P123H及び、V70M)による変異型β-synを発現した神経培養細胞にたいして、β-syn、及び、HSP27をそれぞれ単独、あるいは、同時に発現させ、神経細胞死や蛋白凝集を解析することにより判定することにより。これらの分子の神経変性抑制効果を判定する。
特に、変異型β-synを発現した神経培養細胞において、単独、及び、α-synと相乗的にリソソーム系の封入体を形成することを見いだした(魏ら、論文投稿中,及び、特許出願中)。
2.変異型β-synによるα-syn凝集抑制作用/神経保護作用を比較検討した。
a)β-synP123H過剰発現型トランスジエニックマウス(Tg)モデルの組織学的解析、行動学的解析をおこない、汎発性レビー小体病のモデルとして適当かどうかを判定した。
現在、β-synP123H過剰発現型Tgモデルにおいてレビー小体様の封入体形成を認め(藤田ら特許出願中)より詳細な組織学的検討をおこなっている。
3.α-synによる神経細胞変成作用と細胞分化促進作用を比較検討した。
いずれの作用においてもプロテアs-ムやリソソームの機能変化が根底にかいじすることを証明した。その結果を論文報告した(藤田らJournal of Biological Chemistry 2007)
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