| 研究課題/領域番号 |
17300119
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| 研究機関 | 首都大学東京 |
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研究代表者 |
久永 眞市 首都大学東京, 大学院理工学研究科, 教授 (20181092)
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| 研究分担者 |
斎藤 太郎 首都大学東京, 大学院理工学研究科, 助手 (70301413)
浅田 明子 首都大学東京, 大学院理工学研究科, 助手 (00336512)
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| キーワード | 脳・神経 / 酵素 / シグナル伝達 / 蛋白質 / リン酸化 / 分解 / 細胞膜 / アルツハイマー |
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| 研究概要 |
Cdk5は分化した神経細胞で活性を示す特異なサイクリン依存性キナーゼ(Cdks)である。細胞分裂促進因子であるはずのCdkが、分裂しない神経細胞でどのような機能を果たしているのか、どのように活性が調節されているのか興味深い問題である。Cdk5は脳形成時の神経細胞の移動、シナプス活動や老化に伴う神経疾患との関連が示され、神経細胞の一生に亘って機能する重要なキナーゼの一つである。しかし、それぞれの機能に伴う活性制御やその作用機作については殆ど判っていない。本研究では、以下の3つの新規なCdk5活性制御系について平成17年度の研究を継続した。(1)グルタミン酸によるCdk5/p35の不活性化とその役割、(2)p35のミリストイル化を介した膜への結合と活性化、(3)p35のカルパインによる限定分解に関わるリン酸か部位の同定、である。
(1)Cdk5/p35によるCa-Calmodulin依存性キナーゼII(Ca/CaMKII)の活性抑制の機構を解析したところ、Cdk5による直接のリン酸化ではないことが示された。インヒビター1を介した機構を考えて実験を進めている。
(2)Cdk5-p35の膜への結合はp35の分解を制御していた。野生型p35はミリストイル化できないG2A変異体に比べて、プロテアソームによる全分解とカルパインによる限定分解が起こり易かった。
(3)p35のリン酸化の程度は脳の発達に伴い減少していた。ラット胎児脳のCdk5/p35は高リン酸化型で一部は可溶化されており、高活性化型であった。脱リン酸化させると、膜へと結合し、不活性型に変化した。
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