| 研究概要 |
昨年度までに合成し、マウズ急性毒性が皆無であった4'-エチニル-2'-デオキシ-2-フルオロアデノシン(4'Ed2FA)の人DNAポリメラーゼに対する阻害活性および細胞内代謝について研究を行った。その結果4'Ed2FAのEC_<50>はDNAポリメラーゼαとβにたいしては200μM以上でありγに対しては10μMであることが分かり、人に対して毒性が非常に低いことを明らかにした。また培地の4'Ed2FAの濃度を上げて行くと細胞内の4'Ed2FAMP(1リン酸),DP(2リン酸),TP(3リン酸)体が増加すること、更に4'Ed2FATPの血漿中半減期(T_<1/2>)は18時間と非常に安定であることを明らかにした。以上の結果は4'Ed2FAが耐性HIVを発現させず、副作用が低い1日1回投与で済む理想的且つ画期的な薬剤となる可能性を示すものである。4'Ed2FAの2-クロルル類縁体(4'Ed"ClA)を合成し、抗HIV活性は4'Ed2FAには若干劣るが毒性も無く、4'Ed2FA同様耐性HIVを発現させない画期的な抗HIV薬と成り得ることを明らかにした。4'Ed2FAのアシル誘導体の合成研究にも着手した。
更に本研究の概念の正当性を検証する研究の一環として、カルボサイクリック構造をもつ4'-置換-2'-デオキシヌクレオシドの合成研究を行い、グアニン体を除くウラシル、チミン、シトシン、アデニン体の合成を終了した。これらについては現在抗HIV活性測定を依頼しているところである。
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