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2006 年度 実績報告書

全てのHIVに著効を持つ画期的ヌクレオシド・エイズ薬の開発

研究課題

研究課題/領域番号 17380070
研究機関横浜薬科大学

研究代表者

大類 洋  横浜薬科大学, 薬学部, 教授 (20100050)

研究分担者 桑原 重文  東北大学, 大学院農学研究科, 教授 (30170145)
キーワード核酸 / ウイルス / エイズ / 合成化学 / 生理活性
研究概要

昨年度までの研究により,MDRを含む全ての耐性HISに対して極めて高い活性を示し,マウス急性毒性が皆無であり,しかも血漿中での安定性にすぐれ,さらにそのトリリン酸体が,ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬の生体毒性の主原因であるミトコンドリアDNAポリメラーゼγに対する阻害活性も低い,画期的抗エイズ薬となりうる2'-deoxy-4'-C-ethynyl-2-fluoroadenosine(1)の創製に至った。本年度は,同薬剤の臨床試験に向けた効率的大量合成法の確立,および,同薬剤のテトラヒドロフラン環部をシクロペンタン環に改変して,更なる安定性および活性の向上,毒性の低減を目指した新規炭素環型類縁体(2)の合成法の開発について研究を実施した。容易に入手可能な4-pentenoic acidのEvans型オキサゾリジノン誘導体を不斉酸化して,3'-OH基を導入し,さらに4'-位のアセチレン基の導入等(3工程)を経て,(S)-1-TMS-4-TBDPSoxy-6-hepten-1-yn-3-oneを調製した。このケトンにbenzyloxymethyl anionをジアステレオ選択的に付加して4-位の不斉4級炭素を構築し,末端二重結合をオゾノリシスすることによりフラノース環を形成させた。今後は,1級ヘミアセタール性水酸基を活性化してから2-fluoroadenineを導入し,脱保護することにより1の大量合成法を完成する(全工程9工程の効率的合成法となる)。類縁体2の合成については,マロン酸ジメチルからキチの4工程で収率よく得られる1-benzyloxymethyl-3-cyclopentene-1-methanolをエポキシ化し,塩基によるアリルアルコールへの変換,1位水酸基の選択的保護,4-位ヒドロキシメチル基のアセチレンへの変換により塩基導入前駆体を得た(後2〜3工程で合成が完了する)。

  • 研究成果

    (5件)

すべて 2006

すべて 雑誌論文 (5件)

  • [雑誌論文] 2'-Deoxy-4'-C-Ethynyl-2-Fluoroadenosine, a Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor, Is Highly Potent Against All Human Immunodeficiency Viruses Type a and Has Low Toxicity2006

    • 著者名/発表者名
      Hiroshi Ohrui
    • 雑誌名

      The Chemical Record 6-3

      ページ: 133-143

  • [雑誌論文] 2'-Deoxy-4'-C-ethynyl-2-fluoroadenosine : A nucleoside reverse transcriptase inhibitor with highly potent activity against all HIV-1 strains, favorable toxic profiles and stability in plasma2006

    • 著者名/発表者名
      Hiroshi Ohrui
    • 雑誌名

      Nucleic Acids Symposium Series -50

      ページ: 1-2

  • [雑誌論文] 耐性HIVを発現させない低毒性逆転写酵素阻害ヌクレオシドの創製成研究2006

    • 著者名/発表者名
      大類 洋
    • 雑誌名

      有機合成化学協会誌 64-7

      ページ: 716-723

  • [雑誌論文] 耐性HIVを発現させない,低毒性・高活性の逆転写酵素阻害ヌクレオシドの創製2006

    • 著者名/発表者名
      大類 洋
    • 雑誌名

      化学と生物 44-10

      ページ: 660-662

  • [雑誌論文] 耐性HIVを発現させない・高活性・低毒性・逆転写酵素阻害ヌクレオシドの創製研究2006

    • 著者名/発表者名
      大類 洋
    • 雑誌名

      実用産業情報 -39

      ページ: 2-10

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公開日: 2008-05-08   更新日: 2016-04-21  

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