研究課題
メチルグリオキサール(MG)は解糖系から派生する代謝物である。しかしながらMGは、その反応性の高さからDNA、RNA、タンパク質などとin vitroでadductを形成することが報告されており、結果的に細胞機能に異常を引き起こすと考えられている。また、細胞内MGレベルの上昇は糖尿病やある種のがん(肺がんや大腸がん)などの疾患との関連が指摘されているが、そのメカニズムの詳細についてはほとんど明らかになっていない。その最大の理由は、MGの作用点とその作用機序がほとんど明らかにされていないことにある。私は、MGは単なる代謝中間体ではなく、シグナルイニシエーターとして細胞生理に対して積極的な役割を持ち、MGの代謝異常によって不必要、あるいは必要以上のシグナルが流れることで細胞機能が破綻し、種々の疾患が引き起こされるのではないかという作業仮説をたてている。そこで本研究解題では、高等真核生物のモデル系として確立されている酵母を用い、(1)MGが作用する標的分子の同定と(2)MGが引き起こす細胞応答機能の解明、ならびに(3)MGによる細胞機能障害の分子機序の解明を試みる。平成17年度では、MGが分裂酵母のp38 MAPキナーゼホモログであるSpc1を活性化することを見いだした。その活性化は、Spc1 MAPキナーゼ系の機能的上流に位置するセンサーキナーゼPhk1、Phk2、Phk3を破壊した株や、リン酸リレータンパク質Spy1を破壊した株でも観察された。しかしながら、レスポンスレギュレーターMcs4を破壊すると応答しなくなったことから、従来知られている経路とは異なったタンパク質によってMGがセンシングされていることが強く示唆された。また、出芽酵母からMG感受性変異株を27株取得した。それらについて、グリオキサラーゼI遺伝子欠損との合成致死性が見られるかどうかについて検討を進めている。一方、グリオキサラーゼI欠損株のMG感受性を抑圧する変異株を取得した。現在、当該株の遺伝学的な解析を進めている。
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